技术摘要：
本文特别公开了靶向含有Bir结构域的多种凋亡抑制蛋白的Smac结合位点的新型抑制剂的使用方法和组成，所述凋亡抑制蛋白包括XIAP、cIAP1、cIAP2或其他IAP蛋白。
背景技术：
凋亡抑制蛋白(inhibitors  of  apoptotic  proteins,IAPs)是一类重要的凋亡调 节因子，其特征在于存在1至3个杆状病毒IAP重复序列(BIR)结构域。细胞凋亡抑制蛋白 (cellular  inhibitor  of  apoptosis  protein)1(cIAP1)和细胞凋亡抑制蛋白2(cIAP2)参 与肿瘤坏死因子受体介导的凋亡。X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked  inhibitor  of  apoptosis  protein,XIAP)拮抗三种胱天蛋白酶：胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7和胱天蛋白 酶-9。XIAP的第三BIR结构域(BIR3)结合并抑制胱天蛋白酶-9，而第二BIR结构域(BIR2)结 合并抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7。这些IAPs通常在许多肿瘤细胞系和人肿瘤组织中 过表达，并因此在癌细胞对各种抗癌治疗的抗性中发挥重要作用。蛋白XIAP、cIAP1或cIAP2 的BIR3或BIR2结构域的广泛和选择性抑制仍然是一个难以捉摸的挑战。特别地，本文所公 开的是解决现有技术中这些问题和其他问题的办法。 发明概述 在一方面，提供了一种具有下式的化合物或其可药用盐或其前药： R1是CX13、-CHX1 12、-CH2X 、取代或未取代的C -C 烷基。L21 4 是键、-NH-、-O-、-S-、-C (O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或 未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代 的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基。R2独立地是氢、卤素、-CX23、-CHX2 、-CH X22 2 、-CN、- OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O) NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX22、-OCH X22 、- SO2CH3、-SO CX22 3、-SO2CH3、-SO 22X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO X22 、-NHSO X22 、-B(OH)2、- CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基(epoxidinyl)、氧氮杂环丙烷基 (oxaziridinyl)、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷 基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或 11 CN 111556749 A 说　明　书 2/142 页 未取代的杂芳基。L3是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O) O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷 基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代 或未取代的亚烷基芳基(a l k y la r y l e n e)、或者取代或未取代的亚烷基杂芳基 ((alkylheteroarylene))。环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。R3独立地是卤素、- CX3 、-CHX3 、-CH X33 2 2 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、- OCHX32、-OCH2X3、-SO2X3、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH 32、-OSO2X 、-B(OH)2、-NHSO 32X 、-CO-环氧 乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取 代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环 烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。两个相邻的R3取代基可以任选地 连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者 取代或未取代的杂芳基。R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COH、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、-OCH 42X 、-NHC(NH)NH 、-SO X42 2 、-SO2CH ＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO 4 42X 、-NHSO2X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环 氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或 者取代或未取代的杂芳基。R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH X52 、-CN、-OH、-NH2、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX5 52、-OCH2X 、-NHC(NH)NH2、-SO 52X 、-SO2CH ＝CH2、-NHSO 5 52CH＝CH2、-OSO2X 、-NHSO2X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环 氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或 者取代或未取代的杂芳基。L6是键或未取代的亚甲基。R6独立地是氢、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是–F、-Cl、-Br或–I。符号 z3独立地是0至3的整数。 在另一方面，是一种化合物，其包含本文所述化合物的第一部分和本文所述化合 物的第二部分，其中所述第一和第二部分通过共价连接基连接。 在一方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含本文所述的化合物、其可药用盐 或其前药和药学上可接受的赋形剂。 在一方面，提供了一种相对于对照降低XIAP、cIAP1和/或cIAP2活性水平的方法， 该方法包括将XIAP、cIAP1和/或cIAP2与本文所述的化合物、可药用盐或前药(包括实施方 案)接触。 在一方面，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗 有效量的本文所述的化合物、可药用盐或前药(包括实施方案)。 在另一方面，提供了一种增加有此需要的个体中的癌细胞凋亡的方法，所述方法 包括向所述有此需要的个体给药治疗有效量的本文所述的化合物、可药用盐或前药(包括 12 CN 111556749 A 说　明　书 3/142 页 实施方案)。 在一方面，提供了一种诱导有此需要的个体中的癌细胞凋亡的方法，所述方法包 括向所述有此需要的个体给药治疗有效量的本文所述的化合物、可药用盐或前药(包括实 施方案)。 附图说明 图1.化合物139H3和139H2具有XIAP  Bir3选择性。泛活性化合物GDG-0152显示为 参比化合物。 图2.化合物139H8和139H7靶向XIAP的Bir2结构域。报告了化合物139H7(左上)和 139H8(右上)的化学结构，以及针对XIAP  Bir2结构域的DELFIA置换值。作为参比化合物，报 告了诺华化合物LCL-161的相关数据。所有3种化合物的IC50值约为1μM。138H7-P3是139H7 (P1)的对映体，并且其显示为阴性对照。然而，与LCL-161不同，这些药物对Bir3结构域没有 活性。对于XIAP、cIAP1和cIAP2的Bir3结构域，LCL-161的IC50值分别是53nM、10nM和13nM。对 于139H8和139H8，对这些Bir3结构域的IC50值通常分别是>5000nM和>10000nM。 图3A-3D.通过ΔH方法的HTS示意图。图3A：需要通过首先选择锚定部分(三角形) 来组装化合物的位置扫描(POS)库。这可以是对于结合和识别给定靶标必不可少的任何优 选支架，例如通过筛选方法和/或通过对已知内源性或合成抑制剂进行碎片整理等鉴定的 最佳片段命中。在该示例中，随后制备了四位合成组合库，其中第一个位置由锚定片段(三 角形)固定。使用具有n个元素的库，将有3x  n个混合物，每个含有n  x  n个化合物。因此，该 方法不是导致合成和测试n  x  n  x  n个独立化合物，而是导致测试3x  n个混合物。例如，通 过合成和筛选150个混合物(50x  3)，而不是通过合成和测试125,000个药物(503)单个化合 物，可以对在三个不同位置组装的具有50个片段的库进行采样。图3B：通过向混合物溶液中 注射1次或多次目标蛋白，可对3x  n混合物进行焓(ΔH)筛选。图3C：测量并绘制每个混合物 的ΔH，其作为每个位置上固定片段的函数，从而在每个位置上潜在地识别对给定靶标具有 最高结合焓的元素。图3D：因此选择了每个位置的优选片段，并合成了最终独立的测试化合 物。通过等温滴定量热法(ITC)分析测定所得化合物的解离常数(Kd)和结合相对热力学，同 时可以通过一系列相关反靶标的置换生化试验实现选择性。 图4A-4D.通过ΔH方法，使用HTS鉴定BIR3共有结合模体。图4A：XIAP的BIR3结构域 与氨基酸序列AVPI的SMAC的N端氨基酸残基复合的结构。图4B：AVPI肽和已知抑制剂GDC- 0152的ΔH筛选数据。通过向含有浓度为50μM的测试抑制剂的细胞中注射4次2.5μL的200μM 的XIAP  BIR3结构域溶液，从而进行测量。ΔH值计算为注射2至4的平均值。图4C：通过三个 阳性混合物(每个位置一个)的ΔH数据的HTS，其确定了已知的序列AVPI(或AVPF)的BIR3结 合共有模体。使用通过向含有1mM由2,116个类肽组成的各混合物的细胞中注射2.5μL的200 μM的XIAP  BIR3结构域获得的第一个点来计算ΔH。图4D：每个位置三个阴性混合物的ΔH数 据HTS。按照图4C所示进行了测量。由于含有锚定元素的库的聚焦性质，通常观察到大多数 混合物的最小ΔH值为约-2kcal/mol。 图5A-5C.新型XIAP-BIR3结合药物Ala(pY)Pro(4F-Phe)的文库去卷积和鉴定。图 5A：每个位置的最高等级混合物和选定的低等级混合物的ΔH值总结。在P2和P4位分别具有 固定残基磷酸酪氨酸(pY)和4-氟苯丙氨酸(4F-Phe)的混合物的等级高于在P2和P4位分别 13 CN 111556749 A 说　明　书 4/142 页 含有缬氨酸和异亮氨酸的混合物。而对于P3位，以脯氨酸作为固定氨基酸的混合物被确认 为最高等级。图5B：分别为两个混合物Ala-pY-XX和Ala-XX-4FPhe的ΔH数据的HTS。使用通 过向含有1mM各混合物的细胞中注射2.5μL的200μM的XIAP  BIR3结构域获得的第一个点计 算ΔH。图5C：XIAP的BIR3结构域与序列AVPI的四肽结合的以及与序列A(pY)P(4F-Phe)的新 肽结合的等温滴定量热法(ITC)数据。按照该方法部分所述的进行该测量。 图6A-6D.A(pY)P(4F-Phe)、GDC-0152和AVPI的热力学分析，然后是对XIAP、cIAP1 和cIAP2的BIR3结构域的选择性研究。图6A：XIAP的BIR3结构域与已知抑制剂GDC-0152(已 报告的结构)结合的等温滴定量热法(ITC)数据。还报告了GDC-0152(ΔH＝-5.16kcal/mol， TΔS＝-4 .44kcal/mol，ΔG＝-9 .58kcal/mol)、AVPI(ΔH＝-4 .30kcal/mol，TΔS＝- 4.00kcal/mol，ΔG＝-8.30kcal/mol)和A(pY)P(4F-Phe)(ΔH＝-12.17kcal/mol，TΔS＝ 3.04kcal/mol，ΔG＝-9.13kcal/mol)的已测量热力学参数。图6B：针对XIAP、cIAP1或cIAP2 的BIR3结构域的所检测的相对于结合药物GDC-0152、AVPI和A(pY)P(4F-Phe)的DELFIA置换 曲线。图6C：上图报告了A(pY)P(4F-Phe)进入XIAP-BIR3结构域的结合位点的对接姿态 (docking  pose)；下图报告了与cIAP1-BIR3结构域(PDB  3UW4)结合的GDC-0152的结构 (Flygare,J.A.et  al.,2012,J.Med .Chem.55,4101-4113)与XIAP-BIR3结构域(PDB  1G73) 重叠(Wu,G.et  al.,2000,Nature,1008-1012)。根据这些模型，pY残基与XIAP-BIR3结合表 面的Lys311直接相互作用。GDC-0152中不存在此类相互作用。图6D：XIAP、cIAP1和cIAP2的 BIR3结构域的序列比对，其显示cIAP1和cIAP2含有谷氨酸残基而不是Lys311，因此确定该 氨基酸为设计选择性结合药物的潜在残基。同样，通过此处引入的相同亲电试剂，可以靶向 XIAP-BIR3中的Lys299和/或Lys297(或者XIAP-BIR2或其他IAPs中的BIR2或BIR3结构域中 等同的Lys残基)。 图7A-7I .N-Me-AVPF-NH2、LCL161和化合物1的分子对接和热力学分析，然后是 XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的选择性研究。图7A：N-Me-AVPF-NH2进入XIAP(PDB  ID  2OPZ)的BIR3结构域的结合口袋内的对接姿态。图7B：XIAP的BIR3结构域与N-Me-AVPF-NH2 结合的等温滴定量热法(ITC)曲线。图7C：分别针对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的所 检测的相对于化合物N-Me-AVPF-NH2的DELFIA置换曲线(XIAP、cIAP1和cIAP2的IC50值分别 为108.2nM、48.2nM和209nM)。图7D：临床化合物LCL161进入XIAP(PDB  ID  2OPZ)BIR3结构域 的结合口袋内的对接姿态。图7E：XIAP的BIR3结构域与LCL161之间相互作用的等温滴定量 热法(ITC)曲线。图7F：针对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的所检测的相对于化合物 LCL161的DELFIA置换曲线(XIAP、cIAP1和cIAP2的IC50值分别为52.7nM、10.4nM和12.9nM)。 图7G：化合物1进入XIAP(PDB  ID  2OPZ)的BIR3结构域的结合口袋内的对接姿态。突出显示 了与膦酸盐基团相互作用的XIAPBIR3残基Lys311。图7H：XIAP的BIR3结构域与化合物1之间 的等温滴定量热法(ITC)曲线。图7I：针对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的所检测的相 对于化合物1的DELFIA置换曲线(XIAP、cIAP1和cIAP2的IC50值分别为35nM、197 .6nM和 364.3nM)。 图8A-8E.热力学参数的Craig图指导了抗XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的选 择性抑制剂和泛抑制剂的设计。图8A：δ(-TΔS)作为δ(ΔH)函数的Craig图，其显示了相对 于参比化合物N-Me-AVPF-NH2的热力学参数的差异。预期对角线上或附近的化合物(实线) 与参比肽具有相似的亲和力；低于对角线的化合物将表现出活性增加，而高于对角线的药 14 CN 111556749 A 说　明　书 5/142 页 物的效力低于N-Me-AVPF-NH2。P2位与N-Me-AVPF-NH2不同的化合物显示为圆圈，而P3/P4位 不同的那些化合物显示为三角形；不同的P2和P3/P4取代基的组合产生的化合物显示为正 方形。图8B：基于热力学Craig图分析选择的具有P2和P3/P4取代基的化合物的组合的示意 图。在左边，化合物2的P2元素与化合物19的P3/P4元素的组合生成化合物22，其设计为与 cIAP1/2相比对XIAP更有选择性。在右边，化合物14的P2元素与化合物17的P3/P4元素的组 合生成化合物31，其设计为对IAPs的泛药物。图8C：所合成化合物的预测(基于热力学Craig 图)与实验热力学值之间的相关图。图8D：XIAP的BIR3结构域与化合物22(左图)或化合物31 (右图)结合的等温滴定量热法(ITC)曲线。图8E：针对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的 所检测的相对于化合物22(左图)和化合物31(右图)的DELFIA置换曲线。化合物22抗XIAP、 cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50值分别是191nM、>1000nM和>1000nM。化合物31抗XIAP、 cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50值分别为37.1nM、4.5nM和15nM。 图9A-9K .共价XIAP  BIR抑制剂的设计和表征。图9A：化合物32进入XIAP(PDB  ID  2OPZ)的BIR3结构域的结合口袋内的共价对接姿态。突出显示了与化合物32形成共价键的 赖氨酸311。图9B：在RT和蛋白-配体比为1:2的情况下孵育10分钟后，在不存在和存在化合 物32的情况下进行SDS-PAGE凝胶电泳，随后对XIAP的BIR3结构域进行考马斯亮蓝染色。图 9C：在不存在(上图)和存在(下图)化合物32的情况下，在蛋白-配体比为1:2的情况下，XIAP 的BIR3结构域的LC-MS波谱。图9D：针对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域所检测的相对于 化合物32的DELFIA置换曲线。化合物32抗XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50值分别为 11.3nM、180.4nM和306.7nM。图9E：化合物34进入XIAP(PDB  ID  2OPZ)的BIR3结构域的结合 口袋内的共价对接姿态。突出显示了与化合物34形成共价键的赖氨酸311。图9F：在RT和蛋 白-配体比1:2的情况下孵育10分钟后，在不存在和存在化合物34和非对映体34*的情况下 进行SDS-PAGE凝胶电泳，随后对XIAP的BIR3结构域进行考马斯亮蓝染色。图9G：在不存在 (上图)和存在(下图)化合物34的情况下，在蛋白-配体比1:2的情况下，XIAP的BIR3结构域 的LC-MS光谱。图9H：针对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的所检测的相对于化合物34的 DELFIA置换曲线。化合物34抗XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50值分别为16.6nM、> 200nM和353.3nM。图9I：在RT和蛋白-配体比为1:2的情况下孵育10分钟后，在不存在和存在 化合物34的情况下对XIAP、XIAP-BIR  3K311E和XIAP-BIR  3K322A的BIR3结构域进行SDS- PAGE凝胶电泳，随后进行考马斯亮蓝染色。图9J：在RT和蛋白-配体比为1:2的情况下孵育10 分钟后，在不存在和存在化合物34的情况下对XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域进行SDS- PAGE凝胶电泳，随后进行考马斯亮蓝染色。图9K：在DELFIA置换试验中，化合物34抗XIAP- BIR3、XIAP-BIR3  K311E和XIAP-BIR3  K322A的剂量响应曲线(XIAP-BIR3、XIAP-BIR3  K311E 和XIAP-BIR3  K322A的IC50值分别为16.6nM、1039nM和19.7nM)。 图10A-10E.LCL161、化合物31和化合物34在ALL、MM和胰腺癌细胞系中的比较细胞 活性。图10A：用指定化合物处理ALL细胞系MOLT-4细胞48小时后，评估其细胞存活率。误差 条为一式三份读数的SD。图10B：IAP抑制剂诱导IAP蛋白水平的降解。用1μM处理MOLT-4细胞 3小时，并支持XIAP、cIAP1或cIAP2。检测β-肌动蛋白印迹，以确保上样量相等。图10C：用20μ M浓度的指定化合物处理多发性骨髓瘤细胞系48小时。误差条为一式三份读数的SD。图10D： XIAP、cIAP1和cIAP2在胰腺癌细胞系BxPC3、PANC-1和MIAPaCa-2中的基础表达水平的 Western印迹分析。检测β-肌动蛋白印迹，以确保上样量相等。图10E：化合物34和化合物31 15 CN 111556749 A 说　明　书 6/142 页 使胰腺癌细胞系对吉西他滨(GEM)显著敏感。首先用两种剂量的GEM或DMSO处理细胞24小 时。第二天，用含有GEM和15μM指定的IAP抑制剂的共同处理培养基来补充培养基24小时。误 差条为一式四份读数的SD。*，P<0.05；**，P<0.005，***，P<0.0005，且***P<10-5。 图11A-11B.合成了32个用于探测NMe-Ala-Val-P3/P4中的P3/P4取代基的化合物 的化学结构。合成并使用焓筛选方法检测了抗XIAP的BIR3结构域的每种化合物。 图12.化合物31分别抗XIAP  BIR3、XIAP  BIR3  K311E和XIAP  BIR3  K322A的DELFIA 置换试验中的剂量响应曲线。 图13 .化合物AT-406(对于cIAP1、cIAP2和XIAP的BIR3结构域，K分别是1.9nM、 5.1nM和66.4nM)和GDC-0152(对于cIAP1、cIAP2和XIAP的BIR3结构域，K分别是17nM、43nM和 28nM)的ITC曲线。 图14.在不存在(上图)和存在(下图)化合物33的情况下，在蛋白-配体比为1:2的 情况下，XIAP  BIR3结构域的LC-MS波谱。 发明详述 特别地，本文提供了使用这些化合物用于广泛和/或选择性靶向蛋白XIAP、cIAP1 或cIAP2的Bir3或Bir2结构域的抗癌治疗的新组合物和方法。本文所述化合物靶向含有Bir 结构域的多种凋亡抑制蛋白的Smac结合位点，该凋亡抑制蛋白包括XIAP、cIAP1和cIAP2。这 些药物以各种选择性和效力抑制这些蛋白，包括例如XIAP的Bir2和Bir3结构域，以及cIAP1 和cIAP2的Bir3结构域。这些化合物在化学和对这些靶标的选择性方面与先前报告的分子 不同。 I.定义 本文所用的缩略语在化学和生物学领域具有其常规含义。本文所阐述的化学结构 和公式是根据化学领域中已知的化学效价的标准规则构建的。 当取代基基团由其从左到右书写的常规化学式指定时，它们同样包含从右到左书 写结构将产生的化学相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。 除非另有说明，术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分是指直链(即非支链) 或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，且可以包括 一价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C1-C10表示1至10个碳)。烷基是 未环化链。饱和烃基团的示例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 异丁基、仲丁基、甲基的基团，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不 饱和烷基的示例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4- 戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1--丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系 物和异构体。烷氧基是通过氧连接基(-O-)连接到分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯 基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以完全饱和。除了一个或多个双键外，烯基 还可以包括一个以上的双键和/或一个或多个三键。除了一个或多个三键外，炔基可以包括 一个以上的三键和/或一个或多个双键。 除非另有说明，术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指来源于烷基 的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-，但不限于此。通常，烷基(或亚烷基)会具有1至24个碳原 子，本文优选具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚 烷基，通常具有8个或更少的碳原子。除非另有说明，术语“亚烯基”本身或作为其他取代基 16 CN 111556749 A 说　明　书 7/142 页 的一部分是指衍生自烯的二价基团。 除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指稳定的直链或支链或 其组合，包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮原子和 硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子(例如，N、S、Si或P)可以 置于杂烷基的任何内部位置或烷基与该分子其余部分连接的位置。杂烷基是未环化链。示 例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2- CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N- OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续 的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si 或P)。杂烷基部分可以包含两个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以 包含三个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选不同的杂 原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或 P)。杂烷基部分可以包含至多8种任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另有说明， 术语“杂烯基”本身或与另一术语组合是指包含至少一个双键的杂烷基。除了一个或多个双 键外，杂烯基可以任选地包含一个以上的双键和/或一个或多个三键。除非另有说明，术语 “杂炔基”本身或与另一术语组合是指包含至少一个三键的杂烷基。除了一个或多个三键 外，杂炔基可以任选地包含一个以上的三键和/或一个或多个双键。 类似地，除非另有说明，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指 衍生自杂烷基的二价基团，如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所示，但不限 于此。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据链末端的一个或两个(例如，亚烷基氧基、亚烷基二 氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。再者，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，该连接基团 的取向不受连接基团式书写方向的影响。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如 上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到该分子其余部分的基团，如-C(O)R'、-C (O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在提及“杂烷基”随后提及特定杂烷基如-NR'R”等 时，应理解，术语杂烷基和-NR'R”并不是重复的，也不是相互排斥的。相反，提及特定杂烷基 以增加清楚性。因此，本文不应将术语“杂烷基”解释为排除特定的杂烷基，如-NR'R'等。 除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别指“烷基” 和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不具有芳香性。另外，对于杂环烷基，杂环原子 可以占据杂环连接到该分子其余部分的位置。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1, 2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、 四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一 个取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别是指衍生自环烷基和杂环烷基的二 价基团。 除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为其他取代基的一部分是指氟、氯、 溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”等术语是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语 “卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、 3-溴丙基等。 除非另有说明，术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未 17 CN 111556749 A 说　明　书 8/142 页 取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的杂芳基。 除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳族烃取代基，其可以是稠合在一起(即 稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选1至3个环)。稠环芳基是指在稠合一起的多环，其 中至少一个稠合环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如N、O或S)的芳基 (或环)，其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，且氮原子可以任选地被季铵化。因此，术 语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即多个稠合在一起的多环，其中至少一个稠合环是杂芳族 环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是5元，而另一个环是6元，且 其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个 环是6元，另一个环是6元，且其中至少一个环是杂芳基环。且6,5-稠环亚杂芳基是指两个稠 合在一起的环，其中一个环是6元，而另一个环是5元，且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳 基可以通过碳或杂原子连接到该分子的其余部分。 芳基和杂芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、 嘧啶基、苯并环戊基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、 异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、 2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基- 4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑 基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4- 嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔 啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个上述芳基和杂芳基环系统的取代基均选自下 述可接受的取代基。单独或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别是指 衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是-O-键合到环杂原子氮上。 螺环是两个或多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以相 同或不同。螺环中的单个环可以是取代或未取代的，并且在一组螺环中单个环可以具有与 其他单个环不同的取代基。当不是螺环的一部分(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)时， 螺环中各个环的可能的取代基是同一环的可能的取代基。螺环可以是取代或未取代的环烷 基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的亚杂环烷基，且 螺环基内的单个环可以是上一列表中的任意一个，包括具有一种类型的所有环(例如，所有 环均是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同的或不同的取代亚杂环烷基)。当提及螺 环系统时，杂环螺环是指其中至少一个环是杂环且其中每个环可以是不同的环的螺环。当 提及螺环系统时，取代螺环是指至少一个环被取代，并且每个取代基可以任选地不同。 符号 表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。 本文所用的术语“氧代”是指与碳原子双键键合的氧。 术语“亚烷基芳基”是指共价键合到亚烷基部分(本文也称为亚烷基连接基)上的 亚芳基部分。在一些实施方案中，亚烷基芳基具有以下式： 亚烷基芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接基上(例如，在2、3、4或6位碳处) 18 CN 111556749 A 说　明　书 9/142 页 被取代(例如，被取代基基团取代)，例如被以下基团取代：卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、- CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、NHC(O)NHNH2、-SO2F、SO2Cl、-SO2Br、-SO2I、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取 代或未取代的2至5元杂烷基。在一些实施方案中，亚烷基芳基是未取代的。 术语“亚烷基杂芳基”是指共价键合到亚烷基部分(本文也称为亚烷基连接基)上 的亚杂芳基部分。在一些实施方案中，亚烷基杂芳基具有以下式： 亚烷基杂芳基部分可以在亚烷基部分或亚杂芳基连接基上被取代(例如，取代基 基团)，例如，卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC(O)NHNH2、-SO2F、SO2Cl、-SO2Br、- SO2I、取代或未取代的C1-C5烷基或取代或未取代的2至5元杂烷基)。在一些实施方案中，该 亚烷基杂芳基是未取代的。 上述术语中的每个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂 芳基”)包括指定基团的取代和未取代形式。每类基团的优选取代基如下所示。 烷基和杂烷基基团的取代基(包括通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔 基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自以下中的一个或多个基 团，但不限于：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-halogen、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、- C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR- C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、NR' NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、- NR 'OR”，其数字范围从0至(2m ' 1)，其中m'是此类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和 R””'各自优选地独立指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代 的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如用1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳 基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本文所述的化合物包括一个 以上的R基团时，例如，当存在一个以上的R基团时，每个R基团独立选为每个R'、R”、R”'和 R””的基团。当R'和R”连接到同一个氮原子上时，它们可以与氮原子组合形成一个4、5、6或7 元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述取代基的讨论，本领域 的技术人员之一将理解术语“烷基”是指包括结合到氢基以外基团的碳原子的基团，如卤代 烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。 与烷基基团所述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基各不相同并选自，例如：- OR '、-NR 'R”、-SR '、卤素、-SiR 'R”R”'、-OC(O)R '、-C(O)R '、-CO2R '、-CONR 'R”、-OC(O)NR ' R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”) ＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、NR'NR”R”'、ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”' R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C(O) R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数字范围从0至芳香环系统上开环总数不等；和其中R'、R”、 R”'和R””优选独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的 环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本文 所述的化合物包括一个以上的R基团时，例如，当存在一个以上的R基团时，每个R基团被独 19 CN 111556749 A 说　明　书 10/142 页 立选为每个R'、R”、R”'和R””基。 环的取代基(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳 基或亚杂芳基)可以描述为环上的取代基，而不是环的特定原子上的取代基(通常称为不固 定取代基)。在此类情况下，取代基可以连接在任何环原子上(遵循化学价规则)，而在稠环 或螺环的情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员相关的取代基(单环上的不固定取代 基)，可以是任意一个稠环或螺环上的取代基(多环上的不固定取代基)。 当取代基连接到环上，而不是特定的原子(不固定的取代基)，并且该取代基的下 标是大于一个的整数时，多个取代基可以在同一原子上，同一环上，不同的原子上，不同的 稠环上，不同的螺环上，并且每个取代基可以任选不同的。如果环与分子其余部分的连接点 不限于单个原子(不固定取代基)，则该连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的 情况下，则可以是稠环或螺环的任何原子，同时遵守化学价规则。如果环、稠环或螺环含有 一个或多个环杂原子，并且该环、稠环或螺环显示有一个以上的不固定取代基(包括但不限 于分子其余部分的连接点)，则不固定取代基可以与杂原子键合。在含有不固定取代基的结 构或分子式中，如果环杂原子显示与一个或多个氢结合(例如，与环原子有两个键和与氢有 第三个键的环氮)，当杂原子与不固定取代基键合时，取代基将被理解为取代氢，同时遵循 化学价规则。两个或多个取代基可以任选连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。此类 所谓的成环取代基通常(尽管不一定)连接在环状基础结构上。在一个实施方案中，该成环 取代基连接到基础结构的相邻成员上。例如，连接到环状基础结构的相邻成员上的两个成 环取代基得到稠环结构。在另一个实施方案中，该成环取代基连接到基础结构的单个成员 上。例如，连接到环状基础结构的单个成员上的两个成环取代基得到螺环结构。在另一个实 施方案中，该成环取代基连接到基础结构的非相邻成员上。 该芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C (O) - (CRR')q-U-的环，其中T和U是独立的-NR-、-O-、-CRR'-，或单键，且q为0至3的整数。或者，该 芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可以任选地替换为式-A-(CH2)r-B-的取代基，其 中A和B是独立的-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-，或单键，和r是1到4的 整数。如此形成的新环的单键之一可以任选被双键代替。或者，该芳基或杂芳基环相邻原子 上的两个取代基可以任选地替换为式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基，其中s和d是独立 的0至3的整数，和X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。该取代基R、R'、R”和 R”'优选独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷 基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基。 正如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硼 (B)和硅(Si)。 正如本文所用，“取代基基团”是指选自以下的部分： (A)氧代、卤素、-SO2F、SO2Cl、-SO2Br、-SO2I、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、- NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O) NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、- OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基 (例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷 基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环 20 CN 111556749 A 说　明　书 11/142 页 烷基，或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或未取代的 杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和 (B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，至少被以下至少一个取代基取 代： (i)氧代、卤素、-SO2F、SO2Cl、-SO2Br、-SO2I、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、- NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O) NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、- OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基 (例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷 基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环 烷基，或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或未取代的 杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和 (ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，至少被以下至少一个取代基 取代： (a)氧代、卤素、-SO2F、SO2Cl、-SO2Br、-SO2I、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、- NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O) NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、- OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基 (例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷 基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环 烷基，或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或未取代的 杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)， (b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，至少被以下至少一个取代基取 代：氧代、卤素、-SO2F、SO2Cl、-SO2Br、-SO2I、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、 未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂 烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基， 或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂 环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或未取代的杂芳基(例如，5至 10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。 正如本文所用，“尺寸限制取代基”或“尺寸限制取代基基团”是指选自用于“取代 基基团”的上述所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20 烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的 环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3 至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和每个取代或未 取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。 正如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”是指选自用于“取代基基团”的 上述所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个 21 CN 111556749 A 说　明　书 12/142 页 取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取 代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷 基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的苯基，和每个取代或未取代的杂芳基是取 代或未取代的5至6元杂芳基。 在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代基基团均被至少一个取代基基 团所取代。更具体地说，在一些实施方案中，本文所述化合物中的每个取代的烷基、取代的 杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代 的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基均 被至少一个取代基基团所取代。在其他实施方案中，至少一个或所有这些基团被至少一个 尺寸限制取代基基团所取代。在其他实施方案中，至少一个或所有这些基团被至少一个低 级取代基基团所取代。 在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代 的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或 未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未 取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每 个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方 案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的亚 杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取 代的C3-C8亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷 基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代或未取代 的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。 在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个 取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取 代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷 基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的苯基，和/或每个取代或未取代的杂芳基是 取代或未取代的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或 未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基， 每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂 环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代 的亚苯基，和/或每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在一些 实施方案中，该化合物是以下权利要求、实施例部分、图或表中所述的化学物质。 在一些实施方案中，取代或未取代的部分(例如，取代或未取代的烷基、取代或未 取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代 的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基，和/或取代或未取代的 亚杂芳基)是未取代的(例如，分别是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未 取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的亚杂烷基、未 取代的亚环烷基、未取代的亚芳基，和/或未取代的亚杂芳基)。在一些实施方案中，取代或 未取代的部分(例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷 22 CN 111556749 A 说　明　书 13/142 页 基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取 代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环 烷基、取代或未取代的亚芳基，和/或取代或未取代的亚杂芳基)是取代的(例如，分别是取 代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取 代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基，和/或 取代的亚杂芳基)。 在一些实施方案中，取代部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、 取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环 烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基，和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基基团所 取代，其中，如果该取代部分被多个取代基基团所取代，则每个取代基基团可以任选地不 同。在一些实施方案中，如果该取代部分被多个取代基基团所取代，则每个取代基基团是不 同的。 在一些实施方案中，取代部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、 取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环 烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基，和/或取代的亚杂芳基)被至少一个尺寸限制取代 基基团所取代，其中，如果该取代部分被多个尺寸限制取代基基团所取代，则每个尺寸限制 取代基基团可以任选地不同。在一些实施方案中，如果该取代部分被多个尺寸限制取代基 基团所取代，则每个尺寸限制取代基基团是不同的。 在一些实施方案中，取代部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、 取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环 烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基，和/或取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基基 团所取代，其中，如果该取代部分被多个低级取代基基团所取代，则每个低级取代基基团可 以任选地不同。在一些实施方案中，如果该取代部分被多个低级取代基基团所取代，则每个 低级取代基基团是不同的。 在一些实施方案中，取代部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、 取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环 烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基，和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基基团、 尺寸限制取代基基团或低级取代基基团所取代；其中，如果该取代部分被多个选自取代基 基团、尺寸限制取代基基团和低级取代基基团所取代；则每个取代基基团、尺寸限制取代基 基团和/或低级取代基基团可以任选地不同。在一些实施方案中，如果该取代部分被多个选 自取代基基团、尺寸限制取代基基团和低级取代基基团所取代；则每个取代基基团、尺寸限 制取代基基团和/或低级取代基基团是不同的。 本公开的某些化合物拥有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；根据氨基酸 (R)-或(S)-，或(D)-或(L)-所定义的(就绝对立体化学而言)对映体、外消旋体、非对映体、 互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，和单个异构体包含在本公开的范围内。本公开 的化合物不包括本领域已知的过于不稳定而无法合成和/或分离的化合物。本公开旨在包 括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-异构体可以使用手 性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术分离。除非另有说明，当本文所述的化合物含有 烯烃键或其他几何不对称中心时，该化合物包括E和Z几何异构体。 23 CN 111556749 A 说　明　书 14/142 页 正如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和类型原子的化合物，并因此具 有相同的分子量，但在原子的结构排列或构型方面存在差异。 正如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡状态下存在且容易从一种异构体形式 转化为另一种异构体形式的两种或多种结构异构体中的一种。 对于本领域技术人员显而易见的是，该公开的某些化合物可以以互变异构形式存 在，所有此类化合物的互变异构形式均在本公开的范围内。 除非另有说明，否则本文所述的结构也是指包括该结构的所有立体化学形式；即 每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的单个立体化学异构体以及对映体和非对映 体混合物均在本公开的范围内。 除非另有说明，否则本文所述的结构也是指包括仅在存在一个或多个同位素富集 原子时存在差异的化合物。例如，除氘或氚取代氢或13C-或14C-富集碳取代碳外，具有当前 结构的化合物均在本公开的范围内。 本公开的化合物也可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例 的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如，如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14(14C)。本公开的化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，均包含在本 公开的范围内。 应注意的是，在整个申请中，替代品均以Markush基团编写，例如，含有一种以上可 能氨基酸的每个氨基酸位置。特别考虑的是，Markush基团的每一个成员都应单独考虑，从 而包括另一个实施方案，并且Markush基团不应作为单个单元来进行阅读。 根据其在化学和生物学中的普通含义使用“类似物”或“类似物体”，并是指在结构 上与另一化合物相似(即所谓的“参比”化合物)但组成不同的化合物，例如，在一个原子被 不同元素的原子取代，或存在特定的官能团，或一个官能团被另一个官能团取代，或参比化 合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是在功能和外观方面与参比化 合物相似或相当，但在结构或来源方面与参比化合物不相似的化合物。 正如本文所用的术语“一”或“一个”是指一个或多个。此外，正如本文所用的短语 “被取代的”是指指定基团可以用任何或所有命名的取代基中的一个或多个取代。例如，当 基团，如烷基或杂芳基基团，“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基所取代”，该 基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。 此外，当部分被R取代基取代时，该基团可以称为“R取代”。其中部分为R-取代，该 部分至少用一个R取代基所取代和每个R取代基可以任选地不同。如果化学属的描述中存在 特定的R基团(如式(i))，则可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每种形式。例如， 当存在多个R13取代基时，每个R13取代基可以区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、 R13C、R13D等各在R13的定义范围内定义，并任选地不同。 术语“共价修饰剂”，根据其在化学中的共同含义使用，并是指能够与第二个化学 基团形成共价键的化学基团。在一些实施方案中，共价修饰剂是能够与氨基酸或蛋白(例 如，氨基酸的侧链，例如，赖氨酸或半胱氨酸)形成共价键的化学基团。“共价修饰基团部分” 是单价共价修饰剂。在一些实施方案中，共价修饰剂是亲电试剂，并且该共价修饰试剂能够 接触亲核试剂并与亲核试剂形成共价键。 本公开的化合物描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，当 24 CN 111556749 A 说　明　书 15/142 页 基团可以被许多取代基中的一个或多个取代基取代时，选择此类取代基是为了符合化学键 合原理，并给出本身不稳定和/或本领域一般技术人员的常规技能已知的化合物，正如在环 境条件下可以不稳定，如水溶液、中性和几种已知的生理条件。例如，根据本领域技术人员 已知的化学键合原理，通过环杂原子将杂环烷基或杂芳基连接到该分子的其余部分，从而 避免本身不稳定化合物。 术语“药学上可接受的盐”是指依赖本文所述化合物上发现的特定取代基，用相对 无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性官能团时，可以通 过将此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯品或适当的惰性溶剂)接触获得碱加成盐。 药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本公 开的化合物含有相对碱性官能团时，可以通过将此类化合物的中性形式与足量的所需酸 (纯品或适当的惰性溶剂)接触获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的示例包括来源于 诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢化 或磷酸等无机酸的盐，以及来源于相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、 丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、次水、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠 檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸盐(如精氨酸盐等)和有机酸盐(如葡萄糖 醛酸或半乳糖酸等)(例如，Berge  et  al .,“Pharmaceutical  Salts”,Journal  of  Pharmaceutical  Science,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含有碱性和酸性官能 团，其允许该化合物转化为碱或酸加成盐。 因此，本公开的化合物可以以盐形式存在，如与药学上可接受的酸一起。本公开包 括此类盐。此类盐的非限制性示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸 盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，( )-酒石酸盐、(-)-酒 石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和含氨基酸的盐，如谷氨酸和 季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。 该化合物的中性形式优选通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物 来再生。该化合物的母体形式可以与一些物理性质的各种盐形式不同，如在极性溶剂中的 溶解度。 除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生 理条件下容易发生化学变化的化合物，以提供本公开的化合物。本文所述化合物的前药在 给药后可以在体内转化。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本公开 的化合物，例如，当与适当的酶或化学试剂接触时。 本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。 通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并包含在本公开的范围内。本公开的某些化合物可 以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开预期的用途而言是等同 的，并预期在本公开的范围内。 本文可互换使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白”是指氨基酸残基的聚合物，其中该 聚合物可以任选地与不含氨基酸的部分共轭。该术语适用于氨基酸聚合物(其中一个或多 个氨基酸残基是相应天然氨基酸的人工化学模拟物)，以及天然存在的氨基酸聚合物和非 天然存在的氨基酸聚合物。 多肽或细胞在人工或工程化时是“重组”的，或源自或含有人工或工程化的蛋白或 25 CN 111556749 A 说　明　书 16/142 页 核酸(例如，非天然或非野生型)。例如，插入载体或任何其他异源位置(例如，在重组生物体 的基因组中)的多核苷酸，使其不与通常位于多核苷酸侧面的核苷酸序列(如在自然界中发 现的)相关，即为重组多核苷酸。重组多核苷酸在体外或体内表达的蛋白是重组多肽的示 例。同样，在自然界中不出现的多核苷酸序列(例如，天然存在基因的变体)是重组的。 “联合给药”是指在给药一种或多种其他治疗同时、之前或之后给药本文所述的组 合物。本发明的化合物可以单独给药，或可以共同给药患者。联合给药是指化合物单独或组 合(一种以上化合物)同时或连续给药。因此，在需要时，也可将制剂与其他活性物质组合 (例如，减少代谢降解)。本发明的组合物可以经皮给药、通过局部给药途径给药或配制成涂 药棒、溶液、混悬液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂料、粉末和气雾剂。 正如本文所用，术语“生物缀合物”或“生物缀合物连接基”是指生物缀合物反应基 团的原子或分子之间产生的结合。该结合可以是直接或间接的。例如，本文提供的第一生物 缀合物反应基团(例如，–NH2、–COOH、–N-羟基琥珀酰亚胺或–马来酰亚胺)与第二生物缀合 物反应基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合物可以 是直接的，例如，通过共价键或连接基(例如，第二个连接基的第一个连接基)，或间接的，例 如，通过非共价键(例如，静电相互作用(例如，离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例 如，偶极子-偶极子、偶极子诱导的偶极子、伦敦分散)、环堆积(pi效应)、疏水相互作用等)。 在一些实施方案中，使用生物缀合物化学(即两个生物缀合物反应基团的结合)形成生物缀 合物或生物缀合物连接基，包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤化物、活性酯的 反应)、亲电取代(例如烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多键的加成(例如Michael反应、 Diels-Alder加成)。例如，这些反应和其他有用的反应在March ,ADVANCED  ORGANIC  CHEMISTRY ,3rd  Ed .,John  Wiley&Sons ,New  York ,1985；Hermanson ,BIOCONJUGATE  TECHNIQUES ,Academic  Press ,San  Diego ,1996；和Feeney  et  al .,MODIFICATION  OF  PROTEINS；Advances  in  Chemistry  Series ,Vol .198 ,American  Chemical  Society , Washington,D.C.,1982中进行了讨论。在一些实施方案中，该第一生物缀合物反应基团(例 如，马来酰亚胺部分)共价连接到该第二生物缀合物反应基团(例如，巯基)。在一些实施方 案中，该第一生物缀合物反应基团(例如，卤乙酰基部分)共价连接到该第二生物缀合物反 应基团(例如，巯基)。在一些实施方案中，该第一生物缀合物反应基团(例如，吡啶基部分) 共价连接到该第二生物缀合物反应基团(例如，巯基)。在一些实施方案中，该第一生物缀合 物反应基团(例如，–N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接到该第二生物缀合物反应基团(例 如，胺)。在一些实施方案中，该第一生物缀合物反应基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接 到该第二生物缀合物反应基团(例如，巯基)。在一些实施方案中，该第一生物缀合物反应基 团(例如，-磺基-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接到该第二生物缀合物反应基团(例如， 胺)。生物缀合物反应基团是在生物缀合物反应中能够形成生物偶联物的基团。生物缀合物 反应部分是单价生物缀合物反应基团。 本文用于生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应部分包括，例如： (a)羧基及其各种衍生物，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑 酯、酸性卤化物、酰基咪唑类、硫酯、对硝基苯酯、烷基、烯基、炔基和芳香酯； (b)可以转化为酯、醚、醛等的羟基； (c)卤代烷基，其中卤化物随后可以被亲核基团取代，例如，如胺、羧酸阴离子、硫 26 CN 111556749 A 说　明　书 17/142 页 醇阴离子、碳离子或烷氧基离子，从而导致新基团共价连接在卤素原子的部位； (d)能够参与Diels-Alder反应的亲二烯基团，例如，马来酰亚胺基或马来酰亚胺 基团； (e)醛或酮的基团，以便随后可通过形成羰基衍生物(例如亚胺、腙、氨基脲或肟) 或通过格氏加成或烷基锂加成等机制进行衍生化； (f)磺酰卤基团，用于随后与胺反应，例如，形成磺酰胺； (g)硫醇基团，可以转化为二硫化物，与酰基卤化物反应，或与如金的金属键合，或 与马来酰亚胺反应； (h)胺或巯基(例如，存在于半胱氨酸中)，例如可以是酰化、烷基化或氧化； (i)烯烃，例如可以发生环加成、酰化、Michael加成等； (j)环氧化物，例如可以与胺和羟基化合物等反应； (k)在核酸合成中有用的亚磷酰胺和其他标准官能团； (l)键合的金属氧化硅； (m)与反应磷基团(例如，膦)键合的金属，以形成，例如，磷酸二酯键； (n)使用铜催化的环加成点击化学与炔偶联的叠氮化物；和 (o)生物素缀合物可以与亲和素或链霉亲和素反应，以形成亲和素-生物素复合物 或链霉亲和素-生物素复合物。 可以选择生物缀合物反应基团，使其不参与或干扰本文所述缀合物的化学稳定 性。或者，通过保护基团的存在，可以保护反应官能团不参与交联反应。在一些实施方案中， 该生物缀合物包括源自不饱和键(如马来酰亚胺)和巯基基团反应的分子实体。 正如本文所用，“细胞”是指执行足以保存或复制其基因组DNA的代谢或其他功能 的细胞。细胞可以通过本领域众所周知的方法进行识别，例如，存在完整的膜、通过特定染 料染色、产生子代的能力，或者在配子的情况下，与第二个配子组合产生存活后代的能力。 细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于 酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如，哺乳动物、昆虫(例如，蜘蛛目)和人类细胞。当细 胞天然不粘附或经处理不粘附于表面(例如，通过胰蛋白酶化)时，细胞可以是有用的。 术语“治疗”或“治疗方法”是指成功治疗或改善损伤、疾病(例如，癌症)、病理或病 症的任何指标，其包括任何客观或主观参数，如减轻；缓解；症状减轻或使损伤、病理或病症 更容易被患者耐受；退化或衰退速度减慢；使最终退化点不那么令人虚弱；改善患者的身体 或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体格检查、神经精神检查 和/或精神评估的结果。例如，本文中介绍的某些方法通过降低癌症的发生率和/或引起癌 症缓解来成功治疗癌症。在本文所述组合物或方法的一些实施方案中，治疗癌症包括减缓 癌细胞的生长或扩散速度、减少转移或减少转移性肿瘤的生长。术语“治疗”及其结合包括 预防损伤、病理、病症或疾病。在一些实施方案中，治疗不包括预防。 “有效量”是指相对于不存在该化合物而言，足以使化合物达到所述目的的量(例 如，达到给药效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导通路、减轻疾病或病 症的一种或多种症状(例如，减少由XIAP、cIAP1或cIAP2刺激的信号传导通路，或降低XIAP、 cIAP1或cIAP2的信号传导通路活性)。“有效量”的示例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病 症状的量，也可称为“治疗有效量”。“有效量”的示例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病症 27 CN 111556749 A 说　明　书 18/142 页 状的量，也可称为“治疗有效量”。症状(以及该短语的语法上等同)的“减少”是指症状的严 重程度或频率的降低，或症状的消除。“预防有效量”是指给药个体时，将具有预期预防作用 的药物量，例如，预防或延迟损伤、疾病、病理或病症状况的发生(或复发)，或降低损伤、疾 病、病理或病症或其症状发生(或复发)的可能性。一次给药不一定会产生完全的预防作用， 仅可以在一系列给药后发生。因此，可以在一次或多次给药中给药预防有效量。正如本文所 用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶活性所需的拮抗剂量。正如本文所用， “功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白功能所需的拮抗剂量。确切量将取 决于治疗目的，并将由本领域技术人员使用已知技术来进行确定(例如，参见Lieberman , Pharmaceutical  Dosage  Forms(vols .1-3 ,1992)；Lloyd ,The  Art ,Science  and  Technology  of  Pharmaceutical  Compounding(1999)；Pickar ,Dosage  Calculations (1999)；和Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy ,20th  Edition ,2003, Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。 “对照”或“对照实验”是按照其普通含义使用的，并是指除省略实验某一程序、试 剂或变量外，将实验的个体或试剂按平行实验处理的实验。在一些情况下，对照是用作评价 实验效果的比较标准品。在一些实施方案中，对照是在不存在本文所述化合物(包括实施方 案、实施例、图或表)的情况下蛋白活性的测量结果(例如，信号传导通路)。 “接触”是按照其普通含义使用的，并是指允许至少两种不同物质(例如，化合物， 包括生物分子或细胞)在足够近端发生反应、相互作用或物理接触的过程。应注意，然而，然 而，所得反应产物可以直接由加入试剂之间的反应或由一种或多种加入试剂的中间体(可 以在反应混合物中产生)。 术语“接触”可以包括允许两个物质发生反应、相互作用或物理接触，其中该两个 物质可以是本文所述的化合物和蛋白质或酶(例如，XIAP、cIAP1或cIAP2)。在一些实施方案 中，接触包括允许本文所述化合物与参与信号传导通路的蛋白或酶相互作用。 正如本文所定义的，关于蛋白-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑 制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等是指相对于不存在抑制剂时蛋白的活性或功能，对 蛋白的活性或功能产生负面影响(例如，降低由XIAP、cIAP1或cIAP2刺激的信号传导通路； 或降低对XIAP、cIAP1或cIAP2信号传导通路的抑制活性)。在一些实施方案中，抑制是指疾 病或疾病症状的减轻。在一些实施方案中，抑制是指信号转导通路或信号传导通路的活性 降低(例如，涉及XIAP、cIAP1或cIAP2的通路的减少)。因此，抑制包括，至少部分，部分或全 部阻断刺激，减少、阻止或延迟激活，或使信号传导通路或酶活性或蛋白量失活、脱敏或下 调(例如，XIAP、cIAP1或cIAP2)。 术语“调节剂”是指相对于对照(例如，不存在该组合物)，增加或降低靶分子水平 或靶分子功能或分子靶物理状态(例如，靶可以是XIAP、cIAP1或cIAP2)的组合物。 术语“调节”是按照其普通含义使用，并是指变化或改变一种或多种性质的行为。 调节”是指变化或改变一种或多种性质的过程。例如，应用于调节剂对靶蛋白的作用，通过 增加或减少靶分子的性质或功能或靶分子的量来调节改变的方法。 “患者”或“有此需要的个体”是指患有或易于发生疾病或病症(可以通过给药本文 提供的药物组合物进行治疗)的活生物体。非限制性示例包括人、其他哺乳动物，牛、大鼠、 小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿，和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。 28 CN 111556749 A 说　明　书 19/142 页 “疾病”或“病症”是指能够接受本文提供的化合物或方法治疗的患者或个体的状 态或健康状况。在一些实施方案中，该疾病是与XIAP、cIAP1或cIAP2相关(例如，由其引起) 的疾病。在一些实施方案中，该疾病是与XIAP、cIAP1或cIAP2信号传导通路活性相关(例如， 由其引起)的疾病。在一些实施方案中，该疾病是与XIAP、cIAP1或cIAP2信号传导通路活性 的过度表达相关(例如，由其引起)的疾病。疾病、异常或病症的示例包括但不限于癌症。在 一些情况下，“疾病”或“病症”是指癌症。在一些其他情况下，“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉 瘤、腺癌、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病等，包括实体癌和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀 胱癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃部癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈部 癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、胶质瘤、食道癌和肝癌，包括肝癌、淋巴瘤，包括B-急性淋巴细 胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，Burkitt小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、 急性淋巴细胞性白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该癌症 是急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，包括AML、ALL、CML、CLL、多发性骨髓瘤、实体瘤乳腺癌、 三阴性乳腺癌、HER-2阴性转移性乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胶 质瘤、肝细胞癌、头颈癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增生异常综合征、卵巢癌、胰腺 癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿路上皮癌，或所有由XIAP过表达驱 动的复发和/或化疗抗性和/或放疗抗性癌症，包括胱天蛋白酶3缺失的癌症。 正如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、 肿瘤或噁性肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、癌症和肉瘤。可以使用本文提供的 化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠 癌、头颈部癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫 癌、髓母细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌。其他示例包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓 瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多 症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、噁性胰腺胰岛素瘤、噁性类癌、膀胱癌、癌前 皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、噁性高钙血 症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺内分泌或外分泌肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、 黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌或前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症为 急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，包括AML、ALL、CML、CLL、多发性骨髓瘤、膀胱癌、脑胶质 瘤、实体瘤乳腺癌、三阴性乳腺癌、HER-2阴性转移性乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜 癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增 生异常综合征、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿路上皮 癌或所有由XIAP过表达驱动的复发和/或化疗抗性和/或放疗抗性癌症，包括胱天蛋白酶3 缺失的癌症。 术语“急性淋巴细胞性白血病”泛指造血器官的进行性、噁性疾病，并且其一般特 征是血液和骨髓中白细胞及其前体的扭曲增殖和发育。临床上通常基于以下因素对急性淋 巴细胞性白血病进行分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)涉及细胞类型；骨髓 细胞(骨髓性的)、淋巴细胞(淋巴性的)或单核细胞；(3)血液急性淋巴细胞性白血病或非急 性淋巴细胞性白血病(亚急性淋巴细胞性白血病)中异常细胞数量的增加或不增加。本文提 供的化合物或方法治疗的示例性急性淋巴细胞性白血病包括，例如，急性非淋巴细胞急性 淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞急性淋巴细胞性白 29 CN 111556749 A 说　明　书 20/142 页 血病、慢性粒细胞急性淋巴细胞性白血病、急性早幼粒细胞急性淋巴细胞性白血病、成人T 细胞急性淋巴细胞性白血病、非白血性急性淋巴细胞性白血病、白血性急性淋巴细胞性白 血病(leukocythemic  leukemia)、嗜碱性急性淋巴细胞性白血病、胚细胞急性淋巴细胞性 白血病、牛急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞急性淋巴细胞性白血病、皮肤急性淋巴细胞 性白血病、干细胞性急性淋巴细胞性白血病、嗜酸粒性急性淋巴细胞性白血病、Gross急性 淋巴细胞性白血病、毛细胞急性淋巴细胞性白血病、成血细胞性急性淋巴细胞性白血病、血 胚细胞性急性淋巴细胞性白血病、组织细胞性急性淋巴细胞性白血病、干细胞性急性淋巴 细胞性白血病、急性单核细胞性急性淋巴细胞性白血病、白细胞减少性急性淋巴细胞性白 血病、淋巴性急性淋巴细胞性白血病、成淋巴细胞性急性淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性急 性淋巴细胞性白血病、淋巴球性急性淋巴细胞性白血病、类淋巴急性淋巴细胞性白血病、淋 巴肉瘤细胞性急性淋巴细胞性白血病、肥大细胞急性淋巴细胞性白血病、巨核细胞性急性 淋巴细胞性白血病、微原始粒细胞性急性淋巴细胞性白血病(micromyeloblastic  leukemia)、单核细胞性急性淋巴细胞性白血病、原始粒细胞性急性淋巴细胞性白血病、骨 髓性急性淋巴细胞性白血病、髓性粒细胞性急性淋巴细胞性白血病、单核细胞性急性淋巴 细胞性白血病、Naegeli急性淋巴细胞性白血病、浆细胞性急性淋巴细胞性白血病、多发性 骨髓瘤、浆细胞性急性淋巴细胞性白血病、早幼粒细胞性急性淋巴细胞性白血病、Rieder细 胞急性淋巴细胞性白血病、Schilling急性淋巴细胞性白血病、干细胞性急性淋巴细胞性白 血病、亚白血性急性淋巴细胞性白血病以及未分化细胞性急性淋巴细胞性白血病。 术语“淋巴瘤”是指造血和淋巴组织(例如，血液、骨髓、淋巴或淋巴组织)的肿瘤。 淋巴瘤的非限制性示例包括B-急性淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，Burkitt的小 细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)或霍奇金淋巴瘤。 术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，通常由嵌入纤维状 或均质物质中的紧密排列的细胞组成。可以使用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括 软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy肉瘤、脂肪肉瘤、 脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、 Wilms肉瘤、间质性肉瘤、间质肉瘤、Ewing肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒 细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T 细胞免疫母细胞肉瘤、Jensen肉瘤、Kaposi肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白细胞肉瘤、 噁性间质瘤肉瘤、骨旁肉瘤、网织细胞肉瘤、Rous肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管 扩张性肉瘤。 术语“黑色素瘤”是指起源于皮肤和其他器官的黑色素细胞系统的肿瘤。可以使用 本文提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括，例如，骶骨雀斑样黑色素瘤、无色素性黑色 素瘤、良性青少年黑色素瘤、Cloudman黑色素瘤、S91黑色素瘤、Harding-Passey黑色素瘤、 青少年黑色素瘤、噁性雀斑样痣黑色素瘤、噁性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤 或浅表扩散性黑色素瘤。 术语“癌”是指由上皮细胞组成的噁性新生长，其倾向于浸润周围组织并引起转 移。可以使用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括，例如，甲状腺髓样癌、家族性 髓样甲状腺癌、腺泡癌、腺样癌、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺瘤、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺 泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞样癌、基底样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支 30 CN 111556749 A 说　明　书 21/142 页 气管癌、支气管肺癌、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠 甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、上皮样癌、 外生性癌、溃疡性癌、纤维性癌、胶样癌、胶状癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、颗粒细胞癌、 毛发基质癌、多血癌、肝细胞癌、Hurthle细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎癌、 原位癌、表皮内癌、上皮内癌、Krompecher癌、Kulchitzky细胞癌、大细胞癌、豆状癌、豆状样 癌、脂肪瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓状癌、黑色素癌、软癌、粘液性癌(mucinous  carcinoma)、粘液癌(carcinoma  muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘膜癌、粘液状 癌(mucous  carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门 静脉周围癌、浸润前癌、刺状细胞癌、脑样癌、肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌、 胃硬癌、斯氏癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、孤立性癌、球形细胞癌、梭形细胞癌、髓样 癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、弦状癌(string  carcinoma)、毛细血管扩张性癌(carcinoma  telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma  telangiectodes)、移行细胞癌、结节性癌 (carcinoma  tuberosum)、结节癌(tuberous  carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌(carcinoma  villosum)。 “XIAP相关癌症”(本文也称为“XIAP相关癌症”)是指由异常XIAP活性或信号传导 引起的癌症或可以通过抑制XIAP活性(例如，正常活性或异常)来治疗的癌症。与XIAP异常 活性相关的其他癌症在本领域是众所周知的(参见，Mohamed  et  al.,Apoptosis  2017,22, 1487-1509)，并且确定此类癌症在本领域技术人员的技能范围内。 “cIAP1相关癌症”(本文也称为“cIAP1相关癌症”)是指由异常cIAP1活性或信号传 导引起的癌症或可以通过抑制cIAP1活性(例如，正常活性或异常)来治疗的癌症。与clAP1 异常活性相关的其他癌症在本领域是众所周知的，并且确定此类癌症在本领域技术人员的 技能范围内。 “cIAP2相关癌症”(本文也称为“cIAP2相关癌症”)是指由异常cIAP2活性或信号传 导引起的癌症或可以通过抑制cIAP2活性(例如，正常活性或异常)来治疗的癌症。与clAP2 异常活性相关的其他癌症在本领域是众所周知的，并且确定此类癌症在本领域技术人员的 技能范围内。 “药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于个体服用和吸收 活性物质的物质，并且可以包含在本发明的组合物中，而不会对患者造成明显的不良毒理 学影响。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏 液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶 液(如林格氏液)、醇、油脂、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基 纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。此类制剂可以灭菌，如果需要的话，可以与如润滑剂、防 腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等助剂混 合，并且不会与本发明的化合物发生有害反应。本领域技术人员将认识到其他药用赋形剂 在本发明中是有用的。 术语“制剂”旨在包括以封装材料作为载体的活性化合物制剂，提供一种胶囊，其 中含有或不含有其他载体的活性组分被载体包围，因此与载体相结合。类似地，也包括囊剂 和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、囊剂、锭剂均可作为适合口服给药的固体剂型。 正如本文所用，术语“给药”是指个体口服给药、栓剂给药、局部接触、静脉内、腹膜 31 CN 111556749 A 说　明　书 22/142 页 内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给药，或植入缓释装置，例如微型渗透泵。通过任何途径 给药，包括肠外和经粘膜给药(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮给药)。例如， 肠外给药包括静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内给药。其他给药方 式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。“联合给药”是指在给药一种或多 种其他治疗(如，癌症治疗，如化疗、激素治疗、放疗或免疫治疗)之前或之后同时给药本文 所述的组合物。本发明的化合物可以单独给药，或也可以共同给药患者。本发明的化合物可 以单独给药，也可以同时给药患者。联合给药是指化合物单独或组合(一种以上化合物)同 时或连续给药。因此，在需要时，也可将制剂与其他活性物质组合(例如，减少代谢降解)。本 发明的组合物可以经皮给药、通过局部给药途径给药或配制成涂药棒、溶液、混悬液、乳剂、 凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂料、粉末和气雾剂。 正如本文所用，术语“给药”是指个体口服给药、栓剂给药、局部接触、静脉内、腹膜 内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给药，或植入缓释装置，例如微型渗透泵。通过任何途径 给药，包括肠外和经粘膜给药(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮给药)。例如， 肠外给药包括静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内给药。其他给药方 式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。在一些实施方案中，给药不包括 除所述活性剂以外的任何活性剂给药。 本文所述化合物可以彼此共同使用，与其他已知可以用于治疗与表达XIAP、cIAP1 和/或cIAP2的细胞相关的疾病(例如，XIAP、cIAP1和/或cIAP2相关癌症)的活性药物共同使 用，或者与单独可以无效，但可以有助于活性药物疗效的辅助药物共同使用。 在一些实施方案中，联合给药包括在第二活性药物给药0.5、1、2、4、6、8、10、12、 16、20或24小时内给药一种活性药物。联合给药包括同时、大约同时(例如，在彼此间隔约1、 5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次给药两种活性药物。在一些实施方案中，联合给 药可以通过联合制剂来完成，即制备包括两种活性药物在内的单一药物组合物。在其他实 施方案中，该活性药物可以单独配制。在另一个实施方案中，该活性和/或辅助药物可以彼 此连接或互相缀合。 作为非限制性示例，本文所述化合物可以与常规化疗药物联合给药，包括烷化剂 (例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、塞替派、亚 硝基脲等)、抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、亚叶酸、卡培他滨、阿糖胞 苷、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长 春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓 扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔 比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托恩醌、普卡霉素 等)，铂基化合物(如顺铂、奥沙利铂、卡铂等)等。在一些实施方案中，本文所述化合物可以 与Bcl-2家族拮抗剂(例如，维奈托克(venetoclax)或那韦克拉(navitoclax))联合给药，其 进一步如下所述：Lessene  et  al,Nat  Rev  Drug  Discov.2008Dec；7(12):989-1000，其全 部内容并入本文以用于所有目的。 本文所述化合物还可以与常规激素治疗药物联合给药，包括但不限于类固醇(例 如，地塞米松)、非那雄胺、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬和促性腺激素释放激素激动剂(GnRH， 如戈舍瑞林)。 32 CN 111556749 A 说　明　书 23/142 页 另外，本文所述化合物可以与常规免疫治疗药物联合给药，包括但不限于免疫刺 激剂(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗 HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-刺孢霉 素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)，和放射免疫治疗(例如，与111In 、90Y或131I缀合的抗CD20单克隆抗体等)。 在进一步的实施方案中，本文所述化合物可以与常规放射治疗药物联合给药，包 括但不限于放射性核素，如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm 、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At，和212Bi，任选地缀合在与直接抗肿瘤抗原的抗体。 在用于治疗癌症的治疗用途中，本发明药物组合物中所用的化合物可以以约 0.001mg/kg至约1000mg/kg的初始剂量每日给药。可以使用的每日剂量范围约0.01mg/kg至 约500mg/kg，或约0.1mg/kg至约200mg/kg，或约1mg/kg至约100mg/kg，或约10mg/kg至约 50mg/kg。然而，基于患者的要求、治疗病症的严重程度以及使用的化合物或药物，剂量可以 改变。例如，考虑到特定患者诊断的癌症类型和分期，可以根据经验确定剂量。在本发明的 背景下，给药患者的剂量应足以随时间影响患者的有益治疗反应。还将根据特定患者中化 合物给药伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度确定剂量大小。确定特定情况的合适 剂量在参与人员的技能范围内。通常，以低于化合物最佳剂量的较低剂量开始治疗。此后， 以较小的增量增加剂量，直至在适当情况下达到最佳效果。为方便起见，每日总剂量可以根 据需要在白天分次给药。 本文所述化合物可以彼此共同使用，与已知可用于治疗癌症的其他活性药物共同 使用，或与可以单独无效但可以有助于活性药物疗效的辅助药物共同使用。 在与疾病相关的物质或物质活性或功能(例如，蛋白相关疾病、与异常XIAP活性相 关的癌症、XIAP相关癌症、突变型XIAP相关癌症、活化XIAP相关癌症、异常cIAP1活性、cIAP1 相关癌症、突变型cIAP1相关癌症、活化cIAP1相关癌症、异常cIAP2活性、cIAP2相关癌症、突 变型cIAP2相关癌症、活化cIAP2相关癌症)背景下，术语“相关”或“与...相关”是指(全部或 部分)疾病(例如，癌症)由该物质或物质活性或功能(全部或部分)引起的疾病症状。例如， 与异常XIAP活性或功能相关的癌症可以是由异常XIAP活性或功能(例如，酶活性、蛋白-蛋 白相互作用、信号传导通路)导致(全部或部分)的癌症，或由异常XIAP活性或功能引起(全 部或部分)疾病特定症状的癌症。正如本文所用，被描述为与疾病相关的物质(如果是病原 体)可以是疾病治疗的靶标。例如，在XIAP活性或功能(例如信号传导通路活性)增加导致癌 症的情况下，与XIAP活性或功能异常相关的癌症或XIAP相关的癌症，可以使用XIAP调节剂 或XIAP抑制剂进行治疗。 正如本文所用，术语“异常”是指不同于正常情况。当用于描述酶活性时，异常是指 活性大于或小于正常对照或正常无疾病对照样本的平均值。异常活性可以是指导致疾病的 活动量，其中异常活性恢复到正常或非疾病相关量(例如，通过给药化合物或使用本文所述 方法)，导致疾病或一种或多种疾病症状的减轻。 “抗癌药物”是按照其普通含义使用，并是指具有抗肿瘤性质或能够抑制细胞的生 长或增殖的组合物(如化合物、药、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌药物 是化疗药物。在一些实施方案中，抗癌药物是本文中确定的在癌症治疗方法中有用的药物。 在一些实施方案中，抗癌药物是指经FDA或美国以外国家的类似监管机构批准用于治疗癌 33 CN 111556749 A 说　明　书 24/142 页 症的药物。 “化疗”或“化疗药物”是按照其普通含义使用，并是指具有抗肿瘤性质或能够抑制 细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。 正如本文所用，术语“亲电”是指能够接受电子密度的化学基团。“亲电取代基”、 “亲电化学部分”或“亲电部分”是指缺电子的化学基团、取代基或部分(单价化学基团)，它 们可以通过接受电子对或电子密度与亲核基团(如亲和试剂)发生反应以形成键。在一些实 施方案中，该化合物的亲电取代基能够与半胱氨酸残基反应。在一些实施方案中，该亲电取 代基能够与半胱氨酸残基(例如，XIAP半胱氨酸残基、cIAP1半胱氨酸残基、cIAP2半胱氨酸 残基)形成共价键，并可以称为“共价半胱氨酸修饰基团部分”或“共价半胱氨酸修饰剂取代 基”。该亲电取代基与该半胱氨酸的巯基之间形成的共价键可以是可逆的或不可逆的键。在 一些实施方案中，该亲电取代基能够与赖氨酸残基(例如，XIAP赖氨酸残基)形成共价键，并 可以称为“共价赖氨酸修饰基团部分”或“共价赖氨酸修饰剂取代基”。 正如本文所用，术语”亲核”是指能够给药电子密度的化学基团。 正如本文所用，术语“信号传导通路”是指细胞和任选的细胞外组分(例如，蛋白、 核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一个组分的变化传达给一个或多个 其他组分，反过来可以将该变化传达给其他组分，其他组分任选地选择传播给其他信号传 导通路组分。例如，XIAP、cIAP1或cIAP2蛋白(例如，与BIR结构域，如BIR3或BIR2)与本文所 述化合物的结合可以导致XIAP、cIAP1或cIAP2的一种或多种蛋白-蛋白相互作用发生变化 (例如，与胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7和/或胱天蛋白酶-9)，或XIAP、cIAP1或cIAP2与膜之 间的相互作用发生变化，导致细胞生长、增殖或存活发生变化。 术语“细胞凋亡诱导剂”是按照其在生物学中的普通含义使用，并是指能够增加细 胞凋亡的制剂(例如，相对于不存在该药物，在细胞中，当接触蛋白时，当接触细胞时)。 术语“Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)家族拮抗剂”是按照其在生物学中的普通含义使用， 并是指相对于不存在Bcl-2家族拮抗剂，能够降低(例如，抑制)Bcl-2家族蛋白活性或功能 的药物，其中Bcl-2家族蛋白是包括Bcl-2同源结构域的蛋白。在一些实施方案中，Bcl-2家 族蛋白调节了凋亡。在一些实施方案中，Bcl-2家族蛋白调节了线粒体外膜通透性化。在一 些实施方案中，Bcl-2家族拮抗剂能够接触Bcl-2家族蛋白，并降低Bcl-2家族蛋白的活性或 功能(例如，相对于不存在Bcl-2家族拮抗剂)。 术语“XIAP”和“X-连锁凋亡抑制蛋白”是指蛋白(包括其同系物、亚型及功能片 段)，也称为凋亡抑制蛋白3(IAP3)和杆状病毒IAP重复序列蛋白4(BIRC4)，是参与细胞凋亡 死亡的蛋白，其中包括一个或多个BIR结构域(例如，BIR2结构域或BIR3结构域)。在一些实 施方案中，由XIAP基因编码的XIAP蛋白具有Entrez  331、UniProt  P98170、RefSeq(蛋白) NP_001191330或RefSeq(蛋白)NP_001158中所示的或对应的氨基酸序列(SEQ  ID  NO:1)。在 一些实施方案中，XIAP基因具有RefSeq(mRNA)NM_001167.3中所示的核酸序列。在一些实施 方案中，XIAP基因具有RefSeq(mRNA)NM_001204401.1中所示的核酸序列。在一些实施方案 中，该XIAP蛋白是指氨基酸序列NP_001158.2。在一些实施方案中，该XIAP蛋白是指氨基酸 序列NP_001191330.1。在一些实施方案中，该XIAP蛋白具有以下氨基酸序列： MTFNSFEGSKTCVPADINKEEEFVEEFNRLKTFANFPSGSPVSASTLARAGFLYTGEGDTVRCFSCHA AVDRWQYGDSAVGRHRKVSPNCRFINGFYLENSATQSTNSGIQNGQYKVENYLGSRDHFALDRPSETHADYLLRTG 34 CN 111556749 A 说　明　书 25/142 页 QVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFCCGGKLKNWEPCDRAWSEH RRHFPNCFFVLGRNLNIRSESDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGD KVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTTEKTPSLTRRIDDTIFQ NPMVQEAIRMGFSFKDIKKIMEEKIQISGSNYKSLEVLVADLVNAQKDSMQDESSQTSLQKEISTEEQLRRLQEEK LCKICMDRNIAIVFVPCGHLVTCKQCAEAVDKCPMCYTVITFKQKIFMS(SEQ  ID  NO:1) 术语“cIAP1”和“细胞凋亡抑制蛋白1”是指蛋白(包括其同系物、异构体及功能片 段)，也称为杆状病毒IAP重复序列蛋白2(BIRC2)，是参与细胞凋亡死亡的蛋白，其中包括一 个或多个BIR结构域(例如，BIR2结构域或BIR3结构域)。在一些实施方案中，该cIAP1蛋白具 有Entrez  329、UniProt  Q13490、RefSeq(mRNA)NM_001256163、RefSeq(mRNA)NM_001166、 RefSeq(蛋白)NP_001157或RefSeq(蛋白)NP_001243092中所示的或对应的氨基酸序列 (SEQIDNO：2)。在一些实施方案中，cIAP1具有RefSeq(mRNA)NM_001256163.1中所示的核酸 序列。在一些实施方案中，cIAP1具有RefSeq(mRNA)NM_001166.4中所示的核酸序列。在一些 实施方案中，该cIAP1蛋白是指氨基酸序列NP_001157.1。在一些实施方案中，该cIAP1蛋白 是指氨基酸序列NP_001243092.1。在一些实施方案中，该cIAP1蛋白具有以下氨基酸序列： MHKTASQRLFPGPSYQNIKSIMEDSTILSDWTNSNKQKMKYDFSCELYRMSTYSTFPAGVPVSERSLA RAGFYYTGVNDKVKCFCCGLMLDNWKLGDSPIQKHKQLYPSCSFIQNLVSASLGSTSKNTSPMRNSFAHSLSPTLE HSSLFSGSYSSLSPNPLNSRAVEDISSSRTNPYSYAMSTEEARFLTYHMWPLTFLSPSELARAGFYYIGPGDRVAC FACGGKLSNWEPKDDAMSEHRRHFPNCPFLENSLETLRFSISNLSMQTHAARMRTFMYWPSSVPVQPEQLASAGFY YVGRNDDVKCFCCDGGLRCWESGDDPWVEHAKWFPRCEFLIRMKGQEFVDEIQGRYPHLLEQLLSTSDTTGEENAD PPIIHFGPGESSSEDAVMMNTPVVKSALEMGFNRDLVKQTVQSKILTTGENYKTVNDIVSALLNAEDEKREEEKEK QAEEMASDDLSLIRKNRMALFQQLTCVLPILDNLLKANVINKQEHDIIKQKTQIPLQARELIDTILVKGNAAANIF KNCLKEIDSTLYKNLFVDKNMKYIPTEDVSGLSLEEQLRRLQEERTCKVCMDKEVSVVFIPCGHLVVCQECAPSLR KCPICRGIIKGTVRTFLS(SEQ  ID  NO:2) 术语“cIAP2”和“细胞凋亡抑制蛋白2”是指蛋白(包括其同系物、异构体及功能片 段)，也称为杆状病毒IAP重复序列蛋白3(BIRC3)，是参与细胞凋亡死亡的蛋白，其中包括一 个或多个BIR结构域(例如，BIR2结构域或BIR3结构域)。在一些实施方案中，该cIAP2蛋白具 有Entrez  330、UniProt  Q13489、RefSeq(mRNA)NM_001165、RefSeq(mRNA)NM_182962、 RefSeq(蛋白)NP_001156或RefSeq(蛋白)NP_892007中所示的或对应的氨基酸序列(SEQ  ID  NO：3)。在一些实施方案中，该cIAP2具有RefSeq(mRNA)NM_001165.4中所示的核酸序列。在 一些实施方案中，该cIAP2具有RefSeq(mRNA)NM_182962.2中所示的核酸序列。在一些实施 方案中，该cIAP2蛋白是指氨基酸序列NP_001156.1。在一些实施方案中，该cIAP2蛋白是指 氨基酸序列NP_892007.1。在一些实施方案中，抑制cIAP2活性是调节凋亡途径(例如，调节 CASP9、RIPK1、TRAF1、TRAF2或UBE2D2的活性或功能)。在一些实施方案中，该cIAP2蛋白具有 以下氨基酸序列： MNIVENSIFLSNLMKSANTFELKYDLSCELYRMSTYSTFPAGVPVSERSLARAGFYYTGVNDKVKCFC CGLMLDNWKRGDSPTEKHKKLYPSCRFVQSLNSVNNLEATSQPTFPSSVTNSTHSLLPGTENSGYFRGSYSNSPSN PVNSRANQDFSALMRSSYHCAMNNENARLLTFQTWPLTFLSPTDLAKAGFYYIGPGDRVACFACGGKLSNWEPKDN AMSEHLRHFPKCPFIENQLQDTSRYTVSNLSMQTHAARFKTFFNWPSSVLVNPEQLASAGFYYVGNSDDVKCFCCD GGLRCWESGDDPWVQHAKWFPRCEYLIRIKGQEFIRQVQASYPHLLEQLLSTSDSPGDENAESSIIHFEPGEDHSE 35 CN 111556749 A 说　明　书 26/142 页 DAIMMNTPVINAAVEMGFSRSLVKQTVQRKILATGENYRLVNDLVLDLLNAEDEIREEERERATEEKESNDLLLIR KNRMALFQHLTCVIPILDSLLTAGIINEQEHDVIKQKTQTSLQARELIDTILVKGNIAATVFRNSLQEAEAVLYEH LFVQQDIKYIPTEDVSDLPVEEQLRRLQEERTCKVCMDKEVSIVFIPCGHLVVCKDCAPSLRKCPICRSTIKGTVR TFLS(SEQ  ID  NO:3) 术语“BIR结构域”是按照其普通含义使用，并是指杆状病毒IAP重复序列(BIR)结 构域，该结构域是蛋白(例如，参与凋亡通路的蛋白)中发现的结构模体，通常包括3个保守 的半胱氨酸和1个保守的组氨酸，其协调锌离子。含有BIR的蛋白的非限制性示例被称为凋 亡抑制蛋白(IAPs)、BIRC1(NAIP)、BIRC2(cIAP1)、BIRC3(cIAP2)、BIRC4(XIAP)、BIRC5或 BIRC6。 术语“离去基团”是按照其在化学上的普通含义使用，并是指涉及离去基团连接的 原子或化学基团(本文也称为“离去基团反应部分”)的化学反应(例如，键形成、还原消除、 缩合、交叉偶联反应)后与分子分离的部分(例如，原子、官能团、分子)和互补反应部分(即， 与离去基团反应部分反应的化学部分)，在离去基团反应部分的残基和互补反应部分之间 形成新键。因此，该离去基团反应部分和该互补反应部分形成互补反应基团对。该离开基团 的非限制性示例包括氢、氢氧化物、有机锡部分(例如，有机锡杂烷基)、卤素(例如，Br)、全 氟烷基磺酸盐(例如，三氟酸盐)、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、水、醇、硝酸盐、磷酸盐、硫醚、 胺、氨、氟化物、羧酸盐、苯氧化物、硼酸、硼酸酯和烷氧基。在一些实施方案中，允许具有离 去基团的两个分子接触，并且在反应和/或键形成(例如，酰基缩合、醇醛缩合、Claisen缩 合、Stille反应)后该离去基团与相应的分子分离。在一些实施方案中，离去基团是生物缀 合物反应部分。在一些实施方案中，允许至少两个离开基团(例如，R6和二价连接基上的取 代基)接触，使得该离开基团足够靠近反应、相互作用或物理接触。在一些实施方案中，该离 开基团被设计成促进反应。 II.化合物和组合物 在一方面，提供了一种具有下式的化合物或其可药用盐或其前药： R1是-CX13、-CHX12、-CH X12 、取代或未取代的C 21-C4烷基。L 是键、-NH-、-O-、-S-、-C (O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或 未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代 的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基。R2独立地是氢、卤素、-CX2 、-CHX2 、-CH X23 2 2 、-CN、- OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O) NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX22、-OCH X22 、- SO2CH3、-SO2CX23、-SO 22CH3、-SO2X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO X22 、-NHSO2X2、-B(OH)2、- CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C 36 CN 111556749 A 说　明　书 27/142 页 ≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。L3是键、-NH-、-O-、- S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、 取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或 未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代的亚烷基芳基、或者取代或未取 代的亚烷基杂芳基。环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。R3独立地是卤素、-CX33、- CHX32、-CH X32 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、- ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX32、- OCH X3、-SO X32 2 、-SO2CH＝CH2、-NHSO CH＝CH 、-OSO X32 2 2 、-NHSO X32 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、- CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。两个相邻的R3取代基可以任选地连接以 形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或 未取代的杂芳基。R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH 42X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX4 、-OCHX4 、-OCH X4、-NHC(NH)NH 、-SO X43 2 2 2 2 、-SO2CH＝CH2、- NHSO CH＝CH 、-OSO X4、-NHSO X42 2 2 2 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷 基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX52、-OCH 52X 、-NHC(NH)NH 52、-SO2X 、-SO2CH＝CH2、- NHSO2CH＝CH2、-OSO2X5、-NHSO X52 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷 基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。L6是键或未取代的亚甲基。R6独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或 未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳 基、或者取代或未取代的杂芳基。X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-F、-Cl、-Br或-I。符号z3独 立地是0至3的整数。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有以下式： 其中，R1是-CX1 13、-CHX 2、-CH2X1、取代或未取代的C1-C4烷基；L2是键、-NH-、-O-、- S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、 取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或 37 CN 111556749 A 说　明　书 28/142 页 未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基；R2独立地是取代或未取代的芳基、或者取 代或未取代的杂芳基；L3是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C (O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环 烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取 代或未取代的亚烷基芳基、取代或未取代的亚烷基杂芳基；环A是环烷基、杂环烷基、芳基、 或杂芳基；R3独立地是卤素、-CX3 3 33、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX3 3 3 33、-OCHX 2、-OCH2X 、-SO2X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、- OSO 32X 、-NHSO 32X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷 基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳 基；两个相邻的R3取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的 杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R4独立地是氢、卤素、-CX43、- CHX42、-CH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、- ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、- OCH X42 、-NHC(NH)NH2、-SO2X4、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH 4 42、-OSO2X 、-NHSO2X 、-B(OH)2、-CO- 环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡ CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代 的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R5独立地是氢、卤素、- CX53、-CHX5 52、-CH2X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH 52、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX 3、- OCHX52、-OCH 52X 、-NHC(NH)NH2、-SO2X5、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO 52X 、-NHSO X52 、-B (OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷 基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取 代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；L6是键或者未 取代的亚甲基；R6独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳 基。X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-F、-Cl、-Br或-I。符号z3独立地是0至3的整数。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有以下式： 其中R2、R3、R4或R5中的至少一个包括选自-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X的共价修饰基团部分；其中X独立地是–F、-Cl、-Br或–I；并 且其中环A、L3、L6、R6、R1、L2、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。在一些实施方案 38 CN 111556749 A 说　明　书 29/142 页 中，R2、R3、R4或R5中仅有一个包括共价修饰基团部分。在一些实施方案中，R2、R3、R4或R5中超 过一个(例如，2、3或4个)包括共价修饰基团部分。在一些实施方案中，R2、R3、R4或R5中至少 一个包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施 方案中，R2包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一 些实施方案中，R3包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或- CH2X。在一些实施方案中，R4包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、- NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R5包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B (OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R2、R3、R4或R5中至少一个是-SO2CH＝CH2、- SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X、-CH2X、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷 基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基或-OCH2C≡CH。在一些实施方案中，R2是- SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO 32X或-CH2X。在一些实施方案中，R 是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案 中，R4是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施 方案中，R5是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。 在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R31、R32、R40、R50、R101、R102或R103中的至少 一个包括选自-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X的共价 修饰基团部分；其中X独立地是–F、-Cl、-Br或–I。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、 R31、R32、R40、R50、R101、R102或R103中至少一个包括共价修饰基团部分。在一些实施方案中，R2、 R3、R4、R5、R7、R8、R9、R31、R32、R40、R50、R101、R102或R103中至少一个是共价修饰基团部分。在一些 实施方案中，R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R31、R32、R40、R50、R101、R102或R103中只有一个包括共价修饰 基团部分。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R31、R32、R40、R50、R101、R102或R103中超过 一个(例如，2、3或4个)包括共价修饰基团部分。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、 R31、R32、R40、R50、R101、R102或R103中至少一个包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、- B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R7包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R8包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R9包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、- NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R31包括-SO2CH＝CH2、- SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R32包括-SO2CH ＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH X。在一些实施方案中，R402 包 括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案 中，R50包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实 施方案中，R101包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在 一些实施方案中，R102包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或- CH 1032X。在一些实施方案中，R 包括-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、- NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R7是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B (OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R8是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R9是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R31是-SO2CH＝CH2、-SO2X、- NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R32是-SO2CH＝CH2、- 39 CN 111556749 A 说　明　书 30/142 页 SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R40是-SO2CH＝ CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中，R50是- SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方案中， R101是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实施方 案中，R102是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。在一些实 施方案中，R103是-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X或-CH2X。 在一些实施方案中，z3是0。在一些实施方案中，z3是1。在一些实施方案中，z3是2。 在一些实施方案中，z3是3。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 其中，环A、L3、R6、L6、R1、L2、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 其中，R6、L6、R1、L2、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 其中，L2、R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 40 CN 111556749 A 说　明　书 31/142 页 其中，R6、L6、R1、L2、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 其中，L2、R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1、W2和W3独立地 是–CH＝或–N＝。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 41 CN 111556749 A 说　明　书 32/142 页 [0200] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0201] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0202] [0203] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0204] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0205] [0206] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0207] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 42 CN 111556749 A 说　明　书 33/142 页 [0208] [0209] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0210] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0211] [0212] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0213] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0214] [0215] 其中，R6、R1、L2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0216] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0217] [0218] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0219] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 43 CN 111556749 A 说　明　书 34/142 页 [0220] [0221] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0222] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0223] [0224] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。在一些实施方案中，该 化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0225] [0226] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0227] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0228] [0229] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。在一些实施方案中，该 化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0230] [0231] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0232] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 44 CN 111556749 A 说　明　书 35/142 页 [0233] [0234] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0235] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0236] [0237] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0238] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0239] [0240] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0241] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0242] [0243] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0244] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0245] 45 CN 111556749 A 说　明　书 36/142 页 [0246] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W3独立地是–CH＝或–N ＝。 [0247] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0248] [0249] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W3独立地是–CH＝或–N ＝。 [0250] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0251] [0252] 其中，环A、L3、R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0253] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0254] [0255] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1、W2和W3独立地 是–CH＝或–N＝。 [0256] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0257] [0258] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– 46 CN 111556749 A 说　明　书 37/142 页 CH＝或–N＝。 [0259] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0260] [0261] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0262] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0263] [0264] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0265] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0266] [0267] 其中，R6、R1、L2、R7、z7、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是– CH＝或–N＝。 [0268] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0269] [0270] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 47 CN 111556749 A 说　明　书 38/142 页 [0271] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0272] [0273] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0274] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0275] [0276] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0277] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0278] [0279] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0280] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0281] [0282] 其中，R6、R1、R2、R4、R5、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W3独立地是–CH＝或–N ＝。 [0283] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0284] [0285] 其中，环A、L3、L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0286] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 48 CN 111556749 A 说　明　书 39/142 页 [0287] [0288] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1、W2和W3独立地是–CH＝或–N ＝。 [0289] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0290] [0291] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0292] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0293] [0294] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0295] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0296] [0297] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0298] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 49 CN 111556749 A 说　明　书 40/142 页 [0299] [0300] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0301] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0302] [0303] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0304] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0305] [0306] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0307] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0308] [0309] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0310] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0311] [0312] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0313] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 50 CN 111556749 A 说　明　书 41/142 页 [0314] [0315] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W3独立地是–CH＝或–N＝。 [0316] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0317] [0318] 其中，环A、L3、L2、R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0319] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0320] [0321] 其中，环A、L3、R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0322] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0323] [0324] 其中，环A、L3、L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0325] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 51 CN 111556749 A 说　明　书 42/142 页 [0326] [0327] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1、W2和W3独立地是–CH＝或–N ＝。 [0328] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0329] [0330] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0331] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0332] [0333] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0334] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0335] [0336] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0337] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 52 CN 111556749 A 说　明　书 43/142 页 [0338] [0339] 其中，L2、R7、z7、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0340] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0341] [0342] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0343] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0344] [0345] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0346] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0347] [0348] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0349] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： [0350] [0351] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。 [0352] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药具有下式： 53 CN 111556749 A 说　明　书 44/142 页 [0353] [0354] 其中，R2、R3和z3如本文所述(包括实施方案)。W3独立地是–CH＝或–N＝。 [0355] 在一些实施方案中，R1是-CX13、-CHX1 1 102、-CH2X 、未取代的或被R 取代的C1-C4烷基。 在一些实施方案中，R1是-CX1 。在一些实施方案中，R1是-CHX1 13 2。在一些实施方案中，R 是- CH X12 。在一些实施方案中，R1是未取代的或被R10取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是 未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是未取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是未取 代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是未取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是未被取代的 甲基。 [0356] R10独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、- OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、- N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8 元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环 烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6 元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者未取代的杂芳基(例 如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0357] 在一些实施方案中，R1是-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、- CF2OH，或–CHFOH。在一些实施方案中，R1是-CH3。在一些实施方案中，R1是-C2H5。在一些实施 方案中，R1是-CF3。在一些实施方案中，R1是-CH2F。在一些实施方案中，R1是-CHF2。在一些实 施方案中，R1是-CH CF 。在一些实施方案中，R12 3 是-CF2CH3。在一些实施方案中，R1是-CH2OH。在 一些实施方案中，R1是-CF2OH。在一些实施方案中，R1是–CHFOH。 [0358] 在一些实施方案中，L2是键，-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NH (CH2)1-5-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)1-5-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5NHC(O)-、- (CH2)1-5S-、-(CH2)1-5C(O)NH-、-O(CH2)1-5-、-(CH2)1-5NH-、-(CH2)1-5NH(CH2)1-5-、或-(CH2)1-5C (O)-。 [0359] 在一些实施方案中，L2是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NH (CH2)1-3-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、-(CH2)1-3NHC(O)-、- (CH2)1-3S-、-(CH2)1-3C(O)NH-、-O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3NH-、-(CH2)1-3NH(CH2)1-3-、或-(CH2)1-3C (O)-。在一些实施方案中，L2是键。在一些实施方案中，L2不是键。在一些实施方案中，L2是- NH-。在一些实施方案中，L2是-O-。在一些实施方案中，L2是-S-。在一些实施方案中，L2是-C (O)-。在一些实施方案中，L2是-C(O)NH-。在一些实施方案中，L2是-NHC(O)-。在一些实施方 案中，L2是-NH(CH2)1-3-。在一些实施方案中，L2是-NH(CH2) 23-。在一些实施方案中，L 是-NH (CH2)2-。在一些实施方案中，L2是-NH(CH2)-。在一些实施方案中，L2是-NHC(O)NH-。在一些实 施方案中，L2是-C(O)O-。在一些实施方案中，L2是-OC(O)-。在一些实施方案中，L2是- (CH ) -。在一些实施方案中，L2是-(CH ) -。在一些实施方案中，L22 1-3 2 3 是-(CH2)2-。在一些实施 54 CN 111556749 A 说　明　书 45/142 页 方案中，L2是-(CH2)-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)1-3O-。在一些实施方案中，L2是-(CH2) 2 3O-。在一些实施方案中，L 是-(CH2)2O-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)O-。在一些实施方案 中，L2是-(CH ) NHC(O)-。在一些实施方案中，L22 1-3 是-(CH2)3NHC(O)-。在一些实施方案中，L2 是-(CH ) NHC(O)-。在一些实施方案中，L2是-(CH )NHC(O)-。在一些实施方案中，L22 2 2 是- (CH2)1-3S-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)3S-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)2S-。在一些 实施方案中，L2是-(CH2)S-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)1-3C(O)NH-。在一些实施方案中， L2是-(CH2)3C(O)NH-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)2C(O)NH-。在一些实施方案中，L2是- (CH2)C(O)NH-。在一些实施方案中，L2是-O(CH ) 22 1-3-。在一些实施方案中，L 是-O(CH2)3-。在 一些实施方案中，L2是-O(CH2)2-。在一些实施方案中，L2是-O(CH2)-。在一些实施方案中，L2 是-(CH2)1-3NH-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)3NH-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)2NH-。 在一些实施方案中，L2是-(CH2)NH-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)1-3NH(CH2)1-3-。在一些实 施方案中，L2是-(CH 22)3NH(CH2)3-。在一些实施方案中，L 是-(CH2)2NH(CH2)3-。在一些实施方 案中，L2是-(CH2)NH(CH2)3-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)3NH(CH2)2-。在一些实施方案中， L2是-(CH2)2NH(CH2)2-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)NH(CH 22)2-。在一些实施方案中，L 是- (CH2)3NH(CH2)-。在一些实施方案中，L2是-(CH2) 22NH(CH2)-。在一些实施方案中，L 是-(CH2) NH(CH2)-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)1-3C(O)-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)3C(O)-。 在一些实施方案中，L2是-(CH2)2C(O)-。在一些实施方案中，L2是-(CH2)C(O)-。 [0360] 在一些实施方案中，L2是键。在一些实施方案中，L2不是键。在一些实施方案中，L2 是-NH-。在一些实施方案中，L2是-O-。在一些实施方案中，L2是-S-。在一些实施方案中，L2 是-C(O)-。在一些实施方案中，L2是-C(O)NH-。在一些实施方案中，L2是-NHC(O)-。在一些实 施方案中，L2是-NHC(O)NH-。在一些实施方案中，L2是-C(O)O-。在一些实施方案中，L2是-OC (O)-。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚 烷基、或C -C 亚烷基)。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R201 4 取代的亚杂烷基(例如，2至 8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，L2是未取代的或 被R20取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基、或C5-C6亚环烷基)。在一些实施 方案中，L2是未取代的或被R20取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环 烷基、或5至6元亚杂环烷基)。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的亚芳基(例 如，C6-C10亚芳基、C10亚芳基、或亚苯基)。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的亚 杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基、或5至6元亚杂芳基)。 [0361] 在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6 亚烷基、或C1-C4亚烷基)。在一些实施方案中，L2是被R20取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、 C1-C6亚烷基、或C1-C4亚烷基)。在一些实施方案中，L2是未取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷 基、C1-C6亚烷基、或C1-C4亚烷基)。 [0362] 在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷 基、2至6元亚杂烷基、或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，L2是被R20取代的亚杂烷基 (例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、或2至4元亚杂烷基)。在一些实施方案中，L2是未 取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、或2至4元亚杂烷基)。 [0363] R20独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、- 55 CN 111556749 A 说　明　书 46/142 页 SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、- OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、- OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例 如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、 C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷 基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的杂 芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0364] 在一些实施方案中，L2是未取代的或被L20取代的亚甲基。在一些实施方案中，L2是 未取代的或被L20取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被L20取代的C3亚烷 基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被L20取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取 代的或被L20取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L25 是未取代的或被L20取代的C6亚烷基。在 一些实施方案中，L2是未取代的或被L20取代的C7亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的 或被L20取代的C 2 208亚烷基。在一些实施方案中，L 是被L 取代的亚甲基。在一些实施方案中， L2是被L20取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L2是被L202 取代的C3亚烷基。在一些实施方案 中，L2是被L20取代的C 2 204亚烷基。在一些实施方案中，L 是被L 取代的C5亚烷基。在一些实施方 案中，L2是被L20取代的C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是被L20取代的C7亚烷基。在一些实施 方案中，L2是被L20取代的C8亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的亚甲基。在一些实施方 案中，L2是未取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C3亚烷基。在一些实施方案 中，L2是未取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C5亚烷基。在一些实施方案 中，L2是未取代的C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C7亚烷基。在一些实施方案 中，L2是未取代的C8亚烷基。 [0365] 在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中， L2是被R20取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方 案中，L2是未取代的或被R20取代的C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的C2-C6 亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的 或被R20取代的C1亚烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的C1亚烷基。在一些实施方案 中，L2是未取代的C1亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的C2亚烷基。在一 些实施方案中，L2是被R20取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C2亚烷基。在一 些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的C3亚烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的 C 亚烷基。在一些实施方案中，L23 是未取代的C3亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或 被R20取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L2是被R204 取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L2 是未取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的C5亚烷基。在一些实 施方案中，L2是被R20取代的C5亚烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C5亚烷基。在一些实 施方案中，L2是未取代的或被R20取代的C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的C6亚 烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的C6亚烷基。 [0366] 在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的2至6元亚杂烷基。在一些实施方 案中，L2是被R20取代的2至6元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的2至6元亚杂烷 基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的2元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是 被R20取代的2元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的2元亚杂烷基。在一些实施方案 56 CN 111556749 A 说　明　书 47/142 页 中，L2是未取代的或被R20取代的3元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的3元亚杂 烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的3元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或 被R20取代的4元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的4元亚杂烷基。在一些实施方 案中，L2是未取代的4元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的5元亚杂 烷基。在一些实施方案中，L2是被R20取代的5元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的 5元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的或被R20取代的6元亚杂烷基。在一些实施方 案中，L2是被R20取代的6元亚杂烷基。在一些实施方案中，L2是未取代的6元亚杂烷基。 [0367] 在一些实施方案中，-L2-R2是 [0368] 在一些实施方案中，- L 2 - R 2是 在一些实施方案中，- L 2 - R 2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2 是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案 中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2- 57 CN 111556749 A 说　明　书 48/142 页 R2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2 是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 在一些实施方案中，-L2-R2是 [0369] 在一些实施方案中，R2独立地是卤素、-CX23、-CHX22、-CH 22X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-SO2CH3、-SO2CX23、-SO2CH3、- SO X2、-SO CH＝CH 、-NHSO CH＝CH 、-OSO 2 22 2 2 2 2 2X 、-NHSO2X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0370] 在一些实施方案中，R2独立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳 基。在一些实施方案中，R2独立地是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R2独立地是取 代的芳基。在一些实施方案中，R2独立地是未取代的芳基。在一些实施方案中，R2独立地是取 代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2独立地是取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2 独立地是未取代的杂芳基。 [0371] 在一些实施方案中，R2是被R7取代的芳基或被R7取代的杂芳基，其中，R7是选自以 下的共价修饰基团部分：-SO2CH＝CH2、-SO 72X 、-NHSO2CH＝CH2、-OSO X72 、-B(OH)2、-NHSO2X7、 或-CH 7 7 2 72X ，其中，X 独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。在一些实施方案中，R 是被R 取代的芳基，其 中R7是选自以下的共价修饰基团部分：-SO 7 72CH＝CH2、-SO2X 、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X 、-B (OH)2、-NHSO X72 、或-CH 72X 。在一些实施方案中，R2是被R7取代的杂芳基，其中R7是选自以下的 共价修饰基团部分：-SO2CH＝CH2、-SO X72 、-NHSO2CH＝CH2、-OSO X72 、-B(OH)2、-NHSO 72X 、或- CH 72X 。 [0372] 在一些实施方案中，R2独立地是-Cl、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SO2CH3、- SO2CF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-NHSO2F、-B(OH)2、-CHCH2、-CO-环氧乙烷 基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代 的四唑基、未取代的氮杂环丙烷基、未取代的环氧乙烷基、未取代的或被R7取代的2-吡啶 基 、未取 代的 或 被 R 7 取 代的 3 -吡 啶 基 、未取 代的 或 被 R 7 取 代的 4 -吡 啶 基 、 58 CN 111556749 A 说　明　书 49/142 页 [0373] 在一些实施方案中，R2独立地是-Cl。在一些实施方案中，R2独立地是-NH2。在一些 实施方案中，R2独立地是-COOH。在一些实施方案中，R2独立地是-CONH2。在一些实施方案中， R2独立地是-SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-SO 22CH3。在一些实施方案中，R 独立地 是-SO2CF3。在一些实施方案中，R2独立地是-SO2F。在一些实施方案中，R2独立地是-SO2CH＝ CH2。在一些实施方案中，R2独立地是-NHSO2CH＝CH2。在一些实施方案中，R2独立地是-OSO2F。 在一些实施方案中，R2独立地是-NHSO2F。在一些实施方案中，R2独立地是-B(OH)2。在一些实 施方案中，R2独立地是-CHCH2。在一些实施方案中，R2独立地是-CO-环氧乙烷基。在一些实施 方案中，R2独立地是-CO-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是-OCH2C≡CH。在一些 实施方案中，R2独立地是未取代的四唑基。在一些实施方案中，R2独立地是未取代的氮杂环 丙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是未取代的环氧乙烷基。在一些实施方案中，R2独立地 是环氧乙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是未取代的或被R7取代的2-吡啶基。在一些实 施方案中，R2独立地是未取代的或被R7取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，R2独立地是未 取代的或被R7取代的4-吡啶基。在一些实施方案中，R2独立地是 [0374] 在一些实施方案中，R2独立地是 在一些实施方案中，R2 独立地是 在一些实施方案中，R2独立地是 在一些实施方案中，R2 独立地是 在一些实施方案中，R2独立地是 在一些实施方案中， R2独立地是 在一些实施方案中，R2独立地是 [0375] 在一些实施方案中，R7独立地是卤素、-CX7 、-CHX7 、-CH X73 2 2 、-CN、-OH、-NH2、-COH、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX7 、-OCHX7 、-OCH X73 2 2 、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、- CH SO -2 3 、-PO -2 -3 、-SO3 、-SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B (OH)2、-SO X72 、-OSO X72 、-NHSO2X7、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环 丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R8取代的 59 CN 111556749 A 说　明　书 50/142 页 烷基、未取代的或被R8取代的杂烷基、未取代的或被R8取代的环烷基、未取代的或被R8取代 的杂环烷基、未取代的或被R8取代的芳基、或者未取代的或被R8取代的杂芳基。X7独立地是– F、-Cl、-Br、或–I；且z7是0至3的整数。 [0376] 在一些实施方案中，R7独立地是卤素。在一些实施方案中，R7独立地是-CX73。在一 些实施方案中，R7独立地是-CHX7 。在一些实施方案中，R7独立地是-CH X72 2 。在一些实施方案 中，R7独立地是-CN。在一些实施方案中，R7独立地是-OH。在一些实施方案中，R7独立地是- NH2。在一些实施方案中，R7独立地是-COH。在一些实施方案中，R7独立地是-COOH。在一些实 施方案中，R7独立地是-CONH2。在一些实施方案中，R7独立地是-NO2。在一些实施方案中，R7独 立地是-SH。在一些实施方案中，R7独立地是-SO3H。在一些实施方案中，R7独立地是-SO4H。在 一些实施方案中，R7独立地是-SO 72NH2。在一些实施方案中，R 独立地是-NHNH2。在一些实施方 案中，R7独立地是-ONH2。在一些实施方案中，R7独立地是-NHC(O)NHNH2。在一些实施方案中， R7独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，R7独立地是-NHSO2H。在一些实施方案中，R7独立 地是-NHC(O)H。在一些实施方案中，R7独立地是-NHC(O)OH。在一些实施方案中，R7独立地是- NHOH。在一些实施方案中，R7独立地是-OCX73。在一些实施方案中，R7独立地是-OCHX72。在一 些实施方案中，R7独立地是-OCH X72 。在一些实施方案中，R7独立地是-NHC(NH)NH2。在一些实 施方案中，R7独立地是-N＝C(NH2)2。在一些实施方案中，R7独立地是-CH2SO -3 。在一些实施方 案中，R7独立地是-PO -2 7 - 73 。在一些实施方案中，R 独立地是-SO3 。在一些实施方案中，R 独立地 是-SO2NH2。在一些实施方案中，R7独立地是-CH -2 72PO3 。在一些实施方案中，R 独立地是- CH2SO2NH2。在一些实施方案中，R7独立地是-NHC(O)CHCH2。在一些实施方案中，R7独立地是- NHC(O)CH2Cl。在一些实施方案中，R7独立地是-B(OH)2。在一些实施方案中，R7独立地是- SO 72X 。在一些实施方案中，R7独立地是-OSO2X7。在一些实施方案中，R7独立地是–NHSO X72 。在 一些实施方案中，R7独立地是-SO2CH＝CH2。在一些实施方案中，R7独立地是-NHSO2CH＝CH2。 在一些实施方案中，R7独立地是-CO-环氧乙烷基。在一些实施方案中，R7独立地是-CO-氮杂 环丙烷基。在一些实施方案中，R7独立地是环氧乙烷基。在一些实施方案中，R7独立地是氧氮 杂环丙烷基。在一些实施方案中，R7独立地是氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R7独立地 是-OCH2C≡CH。在一些实施方案中，R7独立地是未取代的或被R8取代的烷基。在一些实施方 案中，R7独立地是未取代的或被R8取代的杂烷基。在一些实施方案中，R7独立地是未取代的 或被R8取代的环烷基。在一些实施方案中，R7独立地是未取代的或被R8取代的杂环烷基。在 一些实施方案中，R7独立地是未取代的或被R8取代的芳基。在一些实施方案中，R7独立地是 未取代的或被R8取代的杂芳基。 [0377] 在一些实施方案中，R7独立地是卤素、-CX7 、-CHX73 2、-CH 72X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX73、-OCHX72、-OCH 72X 、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、- CH SO -2 3 、-PO -23 、-SO - -23 、-SO2NH2、-CH2PO3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B (OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙 烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R8取代的烷 基、未取代的或被R8取代的杂烷基、未取代的或被R8取代的环烷基、未取代的或被R8取代的 杂环烷基、未取代的或被R8取代的芳基、或者未取代的或被R8取代的杂芳基。 [0378] 在一些实施方案中，R7独立地是-CH F。在一些实施方案中，R72 独立地是-B(OH)2。在 60 CN 111556749 A 说　明　书 51/142 页 一些实施方案中，R7独立地是-SO F。在一些实施方案中，R72 独立地是-OSO2F。在一些实施方 案中，R7独立地是-NHSO2F。在一些实施方案中，R7独立地是-SO2CH＝CH2。在一些实施方案中， R7独立地是-NHSO2CH＝CH2。在一些实施方案中，R7独立地是-CO-环氧乙烷基。在一些实施方 案中，R7独立地是-CO-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R7独立地是环氧乙烷基。在一些实 施方案中，R7独立地是氧氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R7独立地是氮杂环丙烷基。在一 些实施方案中，R7独立地是-OCH2C≡CH。 [0379] 在一些实施方案中，R8独立地是卤素、-CX83、-CHX8 82、-CH2X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX83、-OCHX82、-OCH2X8、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、- CH2SO -3 、-PO -23 、-SO -3 、-SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B (OH) 82、-SO2X 、-OSO2X8、-NHSO2X8、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环 丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。X8独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0380] 在一些实施方案中，R8独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、- OCH - -2 -2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、CH2SO3 、-PO3 、-SO3 、- SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-SO2CH ＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R9取 代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的或被R9取代的杂烷基(例如， 2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的或被R9取代的环烷基(例如，C3- C8环烷基、C3-C6环烷基、或C 95-C6环烷基)、未取代的或被R 取代的杂环烷基(例如，3至8元杂 环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的或被R9取代的芳基(例如，C6-C10芳 基、C10芳基、或苯基)、或者未取代的或被R9取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂 芳基、或5至6元杂芳基)。 [0381] 在一些实施方案中，R8独立地是氧代。在一些实施方案中，R8独立地是卤素。在一些 实施方案中，R8独立地是-CCl3。在一些实施方案中，R8独立地是-CBr3。在一些实施方案中，R8 独立地是-CF3。在一些实施方案中，R8独立地是-CI3。在一些实施方案中，R8独立地是-CHCl2。 在一些实施方案中，R8独立地是-CHBr2。在一些实施方案中，R8独立地是-CHF2。在一些实施 方案中，R8独立地是-CHI 8 82。在一些实施方案中，R 独立地是-CH2Cl。在一些实施方案中，R 独 立地是-CH Br。在一些实施方案中，R82 独立地是-CH2F。在一些实施方案中，R8独立地是-CH2I。 在一些实施方案中，R8独立地是-CN。在一些实施方案中，R8独立地是-OH。在一些实施方案 中，R8独立地是-NH2。在一些实施方案中，R8独立地是–COH。在一些实施方案中，R8独立地是- COOH。在一些实施方案中，R8独立地是-CONH 。在一些实施方案中，R82 独立地是-NO2。在一些 实施方案中，R8独立地是-SH。在一些实施方案中，R8独立地是-SO3H。在一些实施方案中，R8 独立地是-SO4H。在一些实施方案中，R8独立地是-SO2NH2。在一些实施方案中，R8独立地是- NHNH2。在一些实施方案中，R8独立地是-ONH2。在一些实施方案中，R8独立地是-NHC(O)NHNH2。 61 CN 111556749 A 说　明　书 52/142 页 在一些实施方案中，R8独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，R8独立地是-NHSO2H。在一 些实施方案中，R8独立地是-NHC(O)H。在一些实施方案中，R8独立地是-NHC(O)OH。在一些实 施方案中，R8独立地是-NHOH。在一些实施方案中，R8独立地是-OCCl 。在一些实施方案中，R83 独立地是-OCF3。在一些实施方案中，R8独立地是-OCBr3。在一些实施方案中，R8独立地是- OCI 。在一些实施方案中，R83 独立地是-OCHCl2。在一些实施方案中，R8独立地是-OCHBr2。在一 些实施方案中，R8独立地是-OCHI2。在一些实施方案中，R8独立地是-OCHF2。在一些实施方案 中，R8独立地是-OCH2Cl。在一些实施方案中，R8独立地是-OCH2Br。在一些实施方案中，R8独立 地是-OCH2I。在一些实施方案中，R8独立地是-OCH2F。在一些实施方案中，R8独立地是-N3。在 一些实施方案中，R8独立地是-NHC(NH)NH2。在一些实施方案中，R8独立地是-N＝C(NH2)2。在 一些实施方案中，R8独立地是-CH - 8 -22SO3 。在一些实施方案中，R 独立地是-PO3 。在一些实施方 案中，R8独立地是-SO -3 。在一些实施方案中，R8独立地是-SO2NH2。在一些实施方案中，R8独立 地是-CH PO -2。在一些实施方案中，R8独立地是-CH SO NH 。在一些实施方案中，R82 3 2 2 2 独立地是- NHC(O)CHCH2。在一些实施方案中，R8独立地是-NHC(O)CH2Cl。在一些实施方案中，R8独立地 是-B(OH) 。在一些实施方案中，R8独立地是-SO X8。在一些实施方案中，R8独立地是-OSO X82 2 2 。 在一些实施方案中，R8独立地是-NHSO 8 82X 。在一些实施方案中，R 独立地是-SO2CH＝CH2。在一 些实施方案中，R8独立地是-NHSO2CH＝CH2。在一些实施方案中，R8独立地是-CO-环氧乙烷 基。在一些实施方案中，R8独立地是-CO-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R8独立地是环氧 乙烷基。在一些实施方案中，R8独立地是氧氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R8独立地是氮 杂环丙烷基。在一些实施方案中，R8独立地是-OCH2C≡CH。 [0382] 在一些实施方案中，R8独立地是-CH2F。在一些实施方案中，R8独立地是-B(OH)2。在 一些实施方案中，R8独立地是-SO2F。在一些实施方案中，R8独立地是-OSO2F。在一些实施方 案中，R8独立地是-NHSO2F。在一些实施方案中，R8独立地是-SO2CH＝CH2。在一些实施方案中， R8独立地是-NHSO2CH＝CH2。 [0383] 在一些实施方案中，R9独立地是卤素、-CX93、-CHX92、-CH2X9、-CN、-OH、-NH2、-COH、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX9 、-OCHX9 、-OCH X93 2 2 、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、- CH SO -、-PO -2、-SO -2 3 3 3 、-SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B (OH)2、-SO X9、-OSO X92 2 、-NHSO 92X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环 丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基、未取代 的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。X9独立 地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0384] 在一些实施方案中，R9独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、- OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH - -2 -2)2、-CH2SO3 、-PO3 、-SO3 、- SO2NH2、-CH PO -22 3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-SO2CH ＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、 氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取 62 CN 111556749 A 说　明　书 53/142 页 代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例 如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、 3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、 或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0385] 在一些实施方案中，R9独立地是氧代。在一些实施方案中，R9独立地是卤素。在一些 实施方案中，R9独立地是-CCl3。在一些实施方案中，R9独立地是-CBr 93。在一些实施方案中，R 独立地是-CF3。在一些实施方案中，R9独立地是-CI3。在一些实施方案中，R9独立地是-CHCl2。 在一些实施方案中，R9独立地是-CHBr2。在一些实施方案中，R9独立地是-CHF2。在一些实施 方案中，R9独立地是-CHI2。在一些实施方案中，R9独立地是-CH2Cl。在一些实施方案中，R9独 立地是-CH2Br。在一些实施方案中，R9独立地是-CH2F。在一些实施方案中，R9独立地是-CH2I。 在一些实施方案中，R9独立地是-CN。在一些实施方案中，R9独立地是-OH。在一些实施方案 中，R9独立地是-NH2。在一些实施方案中，R9独立地是–COH。在一些实施方案中，R9独立地是- COOH。在一些实施方案中，R9独立地是-CONH2。在一些实施方案中，R9独立地是-NO2。在一些 实施方案中，R9独立地是-SH。在一些实施方案中，R9独立地是-SO 93H。在一些实施方案中，R 独立地是-SO4H。在一些实施方案中，R9独立地是-SO2NH2。在一些实施方案中，R9独立地是- NHNH 92。在一些实施方案中，R 独立地是-ONH2。在一些实施方案中，R9独立地是-NHC(O)NHNH2。 在一些实施方案中，R9独立地是-NHC(O)NH 。在一些实施方案中，R92 独立地是-NHSO2H。在一 些实施方案中，R9独立地是-NHC(O)H。在一些实施方案中，R9独立地是-NHC(O)OH。在一些实 施方案中，R9独立地是-NHOH。在一些实施方案中，R9独立地是-OCCl3。在一些实施方案中，R9 独立地是-OCF3。在一些实施方案中，R9独立地是-OCBr3。在一些实施方案中，R9独立地是- OCI3。在一些实施方案中，R9独立地是-OCHCl2。在一些实施方案中，R9独立地是-OCHBr2。在一 些实施方案中，R9独立地是-OCHI2。在一些实施方案中，R9独立地是-OCHF2。在一些实施方案 中，R9独立地是-OCH2Cl。在一些实施方案中，R9独立地是-OCH2Br。在一些实施方案中，R9独立 地是-OCH2I。在一些实施方案中，R9独立地是-OCH2F。在一些实施方案中，R9独立地是-N3。在 一些实施方案中，R9独立地是-NHC(NH)NH2。在一些实施方案中，R9独立地是-N＝C(NH2)2。在 一些实施方案中，R9独立地是-CH2SO -3 。在一些实施方案中，R9独立地是-PO -23 。在一些实施方 案中，R9独立地是-SO -3 。在一些实施方案中，R9独立地是-SO2NH2。在一些实施方案中，R9独立 地是-CH PO -2 9 92 3 。在一些实施方案中，R 独立地是-CH2SO2NH2。在一些实施方案中，R 独立地是- NHC(O)CHCH2。在一些实施方案中，R9独立地是-NHC(O)CH2Cl。在一些实施方案中，R9独立地 是-B(OH) 。在一些实施方案中，R9独立地是-SO X92 2 。在一些实施方案中，R9独立地是-OSO X92 。 在一些实施方案中，R9独立地是-NHSO X92 。在一些实施方案中，R9独立地是-SO2CH＝CH2。在一 些实施方案中，R9独立地是-NHSO 92CH＝CH2。在一些实施方案中，R 独立地是-CO-环氧乙烷 基。在一些实施方案中，R9独立地是-CO-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R9独立地是环氧 乙烷基。在一些实施方案中，R9独立地是氧氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R9独立地是氮 杂环丙烷基。在一些实施方案中，R9独立地是-OCH2C≡CH。 [0386] 在一些实施方案中，R9独立地是-CH2F。在一些实施方案中，R9独立地是-B(OH)2。在 一些实施方案中，R9独立地是-SO2F。在一些实施方案中，R9独立地是-OSO2F。在一些实施方 案中，R9独立地是-NHSO2F。在一些实施方案中，R9独立地是-SO2CH＝CH2。在一些实施方案中， R9独立地是-NHSO2CH＝CH2。 63 CN 111556749 A 说　明　书 54/142 页 [0387] 在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5NH2、-(CH2)1-5COOH、-(CH2)1-5CONH2、- (CH2)1-5-四唑、-(CH2)1-5SO2NH2、-(CH2)1-5CONHSO2CH3、-(CH2)1-5CONHSO2CF3、-(CH2)1- 5NHSO2CH3、-(CH2)1-5SO2NH2、-(CH2)1-5NHCOCl、-(CH2)1-5CONH-氮杂环丙烷、-(CH2)1-5NHCOCH＝ CH2、-(CH2)1-5CO-环氧化物、-(CH2)1-5SO2F、取代或未取代的2-吡啶基、取代或未取代的3-吡 啶基、取代或未取代的4-吡啶基、或-(CH2)1-5B(OH)2。 [0388] 在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5NH2。在一些实施方案中，R2独立地是- (CH2)5NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)4NH2。在一些实施方案中，R2独立地是- (CH ) NH 。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH ) NH 。在一些实施方案中，R22 3 2 2 2 2 独立地是- (CH )NH 。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH ) COOH。在一些实施方案中，R22 2 2 1-5 独立地是- (CH2)5COOH。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH 22)4COOH。在一些实施方案中，R 独立地是- (CH ) COOH。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH ) COOH。在一些实施方案中，R22 3 2 2 独立地是- (CH2)COOH。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH 22)1-5CONH2。在一些实施方案中，R 独立地是- (CH 2 22)5CONH2。在一些实施方案中，R 独立地是-(CH2)4CONH2。在一些实施方案中，R 独立地是- (CH 2 22)3CONH2。在一些实施方案中，R 独立地是-(CH2)2CONH2。在一些实施方案中，R 独立地是- (CH2)CONH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5-四唑基。在一些实施方案中，R2独立地 是-(CH2)5-四唑基。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)4-四唑基。在一些实施方案中，R2 独立地是-(CH2)3-四唑基。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)2-四唑基。在一些实施方案 中，R2独立地是-(CH2)-四唑基。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5SO2NH2。在一些实施 方案中，R2独立地是-(CH2) 25SO2NH2。在一些实施方案中，R 独立地是-(CH2)4SO2NH2。在一些实 施方案中，R2独立地是-(CH2)3SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)2SO2NH2。在一些 实施方案中，R2独立地是-(CH2)SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5CONHSO2CH3。 在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)5CONHSO2CH3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) 4CONHSO2CH3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)3CONHSO2CH3。在一些实施方案中，R2独立 地是-(CH2)2CONHSO 22CH3。在一些实施方案中，R 独立地是-(CH2)CONHSO2CH3。在一些实施方案 中，R2独立地是-(CH2)1-5CONHSO2CF3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)5CONHSO2CF3。在 一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)4CONHSO2CF3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) 3CONHSO2CF3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)2CONHSO2CF3。在一些实施方案中，R2独立 地是-(CH2)CONHSO2CF3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5NHSO2CH3。在一些实施方案 中，R2独立地是-(CH2)5NHSO 22CH3。在一些实施方案中，R 独立地是-(CH2)4NHSO2CH3。在一些实 施方案中，R2独立地是-(CH2)3NHSO2CH3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)2NHSO2CH3。在 一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)NHSO2CH3。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1- 5SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)5SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是- (CH2)4SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)3SO 22NH2。在一些实施方案中，R 独立地 是-(CH2)2SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)SO2NH2。在一些实施方案中，R2独立 地是-(CH ) 22 1-5NHCOCl。在一些实施方案中，R 独立地是-(CH2)5NHCOCl。在一些实施方案中，R2 独立地是-(CH2)4NHCOCl。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)3NHCOCl。在一些实施方案 中，R2独立地是-(CH2)2NHCOCl。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)NHCOCl。在一些实施方 案中，R2独立地是-(CH2)1-5CONH-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) 5CONH-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)4CONH-氮杂环丙烷基。在一些 64 CN 111556749 A 说　明　书 55/142 页 实施方案中，R2独立地是-(CH2)3CONH-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是- (CH2)2CONH-氮杂环丙烷基。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)CONH-氮杂环丙烷基。在 一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5NHCOCH＝CH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) 5NHCOCH＝CH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)4NHCOCH＝CH2。在一些实施方案中，R2 独立地是-(CH2)3NHCOCH＝CH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)2NHCOCH＝CH2。在一些 实施方案中，R2独立地是-(CH2)NHCOCH＝CH2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5CO-环 氧化物。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)5CO-环氧化物。在一些实施方案中，R2独立地 是-(CH2)4CO-环氧化物。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)3CO-环氧化物。在一些实施方 案中，R2独立地是-(CH ) CO-环氧化物。在一些实施方案中，R22 2 独立地是-(CH2)1CO-环氧化 物。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)1-5SO2F。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) 5SO2F。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)4SO2F。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) SO F。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH ) SO F。在一些实施方案中，R23 2 2 2 2 独立地是-(CH2) SO2F。在一些实施方案中，R2独立地是取代或未取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，R2独立 地是取代或未取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，R2独立地是取代或未取代的4-吡啶基。 在一些实施方案中，R2独立地是-(CH ) B(OH) 。在一些实施方案中，R22 1-5 2 独立地是-(CH2)5B (OH)2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2) B(OH) 。在一些实施方案中，R24 2 独立地是- (CH2)3B(OH)2。在一些实施方案中，R2独立地是-(CH2)2B(OH)2。在一些实施方案中，R2独立地 是-(CH2)B(OH)2。 [0389] 在 一 些 实 施 方 案 中 ，R 2 独 立 地 是 其中R7独立地是-CH SO -、-PO -2、-OPO -2、-SO -、-SO NH 、-CH PO -2、-CO -2 3 3 3 3 2 2 2 3 2 、- CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰胺、-2-氯乙酰胺、-B (OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–COH、-OCH2C≡CH、-CO-环氧化 物、-CO-氮杂环丙烷、环氧化物、氮杂环丙烷、或氧氮杂环丙烷；且z7是0至3的整数。在一些 实施方案中，z7是0。在一些实施方案中，z7是1。在一些实施方案中，z7是2。在一些实施方案 中，z7是3。 [0390] 在一些实施方案中，R2是电负性部分。在一些实施方案中，R2是独立地具有以下式 的电负性部分：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCH2F、-OCF3、-CF3、-CN、-C(O)H、-C (O)NH2、-CO2CH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、或-SO2NH2。 65 CN 111556749 A 说　明　书 56/142 页 [0391] 在一些实施方案中，R 2是独立地具有以下式的电负性部分： 其中R7独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、- C2H5、-OH、-OCH3、-OCH2F、-OCF3、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-CO2CH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3)2、-SH、-SCH3、或-SO2NH2。 [0392] 在一些实施方案中，R2能够(例如，与氨基酸残基，如赖氨酸)形成盐桥。在一些实 施方案中，R2能够形成独立地具有下式的盐桥：-CH SO -、-PO -2、-OPO -2、-SO -、-CH PO -22 3 3 3 3 2 3 、 或-CO -。在一些实施方案中，R22 与赖氨酸残基形成盐桥。 [0393] 在一些实施方案中，R 2能够形成独立地具有下式的盐桥： 其中R7独立地是-CH2SO -3 、-PO -23 、-OPO -23 、- SO -3 、-CH -22PO3 、或-CO -2 。 [0394] 在一些实施方案中，R2是共价赖氨酸修饰基团部分。在一些实施方案中，R2能够与 氨基酸残基(例如，赖氨酸残基)形成共价键。在一些实施方案中，R2是独立地具有下式的共 价赖氨酸修饰基团部分：-SO2X2、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–OSO X22 、-B(OH)2、-NHSO2X2、或 CH X2 22 。X 独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0395] 在一些实施方案中，R 2是独立地具有下式的共价赖氨酸修饰基团部分： 66 CN 111556749 A 说　明　书 57/142 页 其中R7独立地是SO2X7、-SO2CH＝CH2、- NHSO2CH＝CH2、–OSO X72 、-B(OH)2、-NHSO2X7、或CH2X7。X7独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0396] 在一些实施方案中，R 2是独立地具有下式的共价赖氨酸修饰基团部分： 其中，R 7独立地是-SO 2X 7、- SO2CH＝CH 、-NHSO CH＝CH 、–OSO X7、-B(OH) 、-NHSO X7、或CH X7。X72 2 2 2 2 2 2 独立地是–F、-Cl、-Br、 或–I。 [0397] 在一些实施方案中，R2独立地是卤素、-CX23、-CHX2 、-CH X22 2 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX2 、-OCH X22 2 、-SO2CH3、-SO2CX23、-SO2CH3、-SO X22 、- SO CH＝CH 、-NHSO CH＝CH 、-OSO X22 2 2 2 2 、-NHSO 22X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷 基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R7取代的烷基、 未取代的或被R7取代的杂烷基、未取代的或被R7取代的环烷基、未取代的或被R7取代的杂环 烷基、未取代的或被R7取代的芳基、或者未取代的或被R7取代的杂芳基。在一些实施方案中， R2独立地是卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、- SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、- NHOH、-OCX2 、-OCHX23 2、-OCH 2 22X 、-SO2CH3、-SO2CX 3、-SO2CH3、-SO2X2、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH 22、-OSO2X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、 氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂 环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。 [0398] 在一些实施方案中，R2是： 67 CN 111556749 A 说　明　书 58/142 页 [0399] 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方 案中，R2是 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中， R2是 在一些实施方案中，R2是 [0400] 在一些实施方案中，R7能够(例如，与氨基酸残基，如赖氨酸)形成盐桥。在一些实 施方案中，R7能够形成独立地具有下式的盐桥：-CH - -22SO3 、-PO3 、-OPO -2 -3 、-SO3 、-CH2PO -23 、 或-CO -2 。在一些实施方案中，R7能够与赖氨酸残基形成盐桥。 [0401] 在一些实施方案中，R7是共价赖氨酸修饰基团部分。在一些实施方案中，R7能够与 氨基酸残基(例如，如赖氨酸残基)形成共价键。在一些实施方案中，R7是独立地具有下式的 共价赖氨酸修饰基团部分：-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–OSO2F、–NHSO2F、或-B(OH)2。 [0402] 在一些实施方案中，L3是键、-C(O)NH-、未取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、未取代 的亚烷基杂芳基、或未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，L3是键、-C(O)NH-、-CH2-、 [0403] 在一些实施方案中，L3是键。在一些实施方案中，L3是-C(O)NH-。在一些实施方案 中，L3是未取代的亚烷基。在一些实施方案中，L3是取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，L3 是未取代的亚烷基杂芳基。在一些实施方案中，L3是未取代的亚杂芳基。在一些实施方案 中，L3是-C(O)NH-。在一些实施方案中，L3是-CH2-。在一些实施方案中，L3是 在 68 CN 111556749 A 说　明　书 59/142 页 一些实施方案中，L3是 在一些实施方案中，L3是 在一些实施方 案中，L3是 在一些实施方案中， 在一些实施方案中，L3是未取代的或被 R30取代的亚芳基。在一些实施方案中，L3是未取代的亚芳基。在一些实施方案中，L3是未取 代的或被R30取代的亚杂芳基。在一些实施方案中，L3是未取代的亚杂芳基。在一些实施方案 中，L3是未取代的6元亚杂芳基。 [0404] 在一些实施方案中，L3是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O) NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未取代的或被R30取代的亚烷基、未取代的或被R30取代的亚杂烷基、 未取代的或被R30取代的亚环烷基、未取代的或被R30取代的亚杂环烷基、未取代的或被R30取 代的亚芳基、未取代的或被R30取代的亚杂芳基、未取代的或被R30取代的亚烷基芳基、未取 代的或被R30取代的亚烷基杂芳基。 [0405] 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 69 CN 111556749 A 说　明　书 60/142 页 [0406] 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一些实施方案中，- L3-(环A)-(R3)z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在 一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)- ( R 3 ) 3 3z 3 是 在 一 些 实 施 方 案 中 ，- L - ( 环 A ) - ( R ) z 3 是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一 70 CN 111556749 A 说　明　书 61/142 页 些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)- (R3)z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一些 实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 [0407] 在 一 些 实 施 方 案 中 ，- L 3 - ( 环 A ) - ( R 3 ) z 3 是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 在一些实施方案中，-L3- (环A)-(R3) z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3) z3是 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 71 CN 111556749 A 说　明　书 62/142 页 在一些实施方案中，-L3-(环A)-(R3)z3是 [0408] R30独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、- OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、- N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8 元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环 烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6 元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如， 5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0409] 在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的环烷基(例如，C3- C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代 的)或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代 的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的C5-C6环烷 基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的C6环烷基。在一些实施 方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的C5环烷基。 [0410] 在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的杂环烷基(例如， 3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，环A是取代的 (例如，R3取代的)或未取代的3至8元杂环烷基。环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的 3至6元杂环烷基。环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的5至6元杂环烷基。环A是取代 的(例如，被R3取代的)或未取代的6元杂环烷基。环A是取代的(例如，R3取代的)或未取代的5 元杂环烷基。本领域普通技术人员将理解的是，当环A键合到L3且z3是0时，环A是未取代的， 当环A键合到L3且z3不是0时，环A是取代的。 [0411] 在一些实施方案中，环A是氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oziranyl)、硫杂环丙烷 基、氮杂环丁烷基、1,2-dihydroazotyl、氧杂环丁烷基、2H-氧杂环丁烯基(2H-oxetyl)、硫 杂环丁烷基、2H-硫杂环丁烯基(2H-thietyl)、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4,5-二氢- 1H-咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、 2H-吡喃基、吗啉基、1,4-二噁烷基、四氢-2H-吡喃基、噻烷基(thianyl)或二噻烷基。 [0412] 在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的(C6-C10)芳基。在 一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)(C6-C10)芳基。在一些实施方案中，环A是 未取代的(C6-C10)芳基。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是萘基。 [0413] 在一些实施方案中，环A是咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑 基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒 嗪基或三嗪基(如1,3,5-三嗪基、1,2,3-三嗪基或1,2,4-三嗪基)。 [0414] 在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未取代的5至10元杂芳基。 在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)5至10元杂芳基。在一些实施方案中， 环A是未取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)或未 72 CN 111556749 A 说　明　书 63/142 页 取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，被R3取代的)5至9元杂芳基。 在一些实施方案中，环A是未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如， R3取代的)或未取代的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是取代的(例如，R3取代的)5至 6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是未取代的5至6元杂芳基。 [0415] 在一些实施方案中，环A是吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并嘧啶 基、嘌呤基、吲嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧 啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并吡嗪基、蝶啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基、 异喹啉基、萘啶基、或咔唑基。 [0416] 在一些实施方案中，环A是稠环芳基。在一些实施方案中，环A是苯并环戊基。 [0417] 在一些实施方案中，–(环A)-(R3)z3是 [0418] 在一些实施方案中，–(环A)-(R3)z3是 其中R3如本文所述。在一些 实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R3是–F。在一些实施方案中，R3是独立地具有下 式的电负性部分：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCH2F、-OCF3、-CF3、-CN、-C(O) H、-C(O)NH2、-CO2CH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、或-SO2NH2。 [0419] 在一些实施方案中，R3独立地是卤素、-CX33、-CHX32、-CH X32 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、-SO2X3、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、– OSO2X3、-B(OH)2、-NHSO X32 、CH X32 、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂 环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代 或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的 杂芳基。两个相邻的R3取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 73 CN 111556749 A 说　明　书 64/142 页 [0420] 在一些实施方案中，R3独立地是卤素、-CX3 、-CHX3 、-CH X33 2 2 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、 环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的杂芳基。两个相邻的R3取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的 环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0421] 在一些实施方案中，R3独立地是卤素、-CX33、-CHX32、-CH X32 、-OH、-OCX33、-OCHX32、- OCH2X3、未取代的C1-C4烷基、或未取代的2至3元杂烷基。在一些实施方案中，R3独立地是-F、- Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCH2F、-OCF3、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-CO2CH3、- NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、或-SO2NH2。 [0422] 在一些实施方案中，R3是电负性部分。在一些实施方案中，R3是独立地具有下式的 电负性部分：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCH2F、-OCF3、-CF3、-CN、-C(O)H、-C (O)NH2、-CO2CH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、或-SO2NH2。 [0423] 在一些实施方案中，R3独立地是卤素、-CX3 、-CHX33 2、-CH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX3 、-OCHX3 、-OCH X33 2 2 、-SO2X3、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2X3、-NHSO2X3、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷 基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R31取代的烷基、未取代的或被R31取代的杂烷 基、未取代的或被R31取代的环烷基、未取代的或被R31取代的杂环烷基、未取代的或被R31取 代的芳基、或者未取代的或被R31取代的杂芳基。两个相邻的R3取代基可以任选地连接以形 成未取代的或被R31取代的环烷基、未取代的或被R31取代的杂环烷基、未取代的或被R31取代 的芳基、或者未取代的或被R31取代的杂芳基。 [0424] R31独立地是氧代、卤素、-CX31 31 313、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX31 、-OCHX31 、-OCH X313 2 2 、-N 313、-SO2X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、– OSO X312 、-B(OH)2、-NHSO X312 、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙 烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R32取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷 基、或C1-C4烷基)、未取代的或被R32取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2 至4元杂烷基)、未取代的或被R32取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环 烷基)、未取代的或被R32取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6 元杂环烷基)、未取代的或被R32取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者R未取 代的或被R32取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。X31独 立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0425] 在一些实施方案中，R31独立地是-CH2F、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、– OSO2F、-B(OH)2、或-NHSO2F。 [0426] 在一些实施方案中，R31独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) 74 CN 111556749 A 说　明　书 65/142 页 H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、- OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH I、-OCH F、-N 、未取代的或被R322 2 3 取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷 基、或C -C 烷基)、未取代的或被R321 4 取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2 至4元杂烷基)、未取代的或被R32取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环 烷基)、未取代的或被R32取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6 元杂环烷基)、未取代的或被R32取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者未取 代的或被R32取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0427] R32独立地是氧代、卤素、-CX32 、-CHX323 2、-CH X322 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX32 32 32 323、-OCHX 2、-OCH2X 、-N3、-SO2X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH ＝CH 、–OSO X322 2 、-B(OH)2、-NHSO2X32、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮 杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1- C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代 的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8 元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳 基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 X32独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0428] 在一些实施方案中，R32独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、- OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷 基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环 烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂 环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或 苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0429] 在一些实施方案中，R32独立地是-CH2F、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、– OSO2F、-B(OH)2、或-NHSO2F。 [0430] 在一些实施方案中，R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-CN、-OH、-NH2、- COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O) NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、-NHC(NH)NH2、-SO2X4、- SO CH＝CH 、-NHSO CH＝CH 、-OSO X42 2 2 2 2 、-B(OH) 、-NHSO X4、-CH X42 2 2 、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基 (例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2 至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、 或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至 6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者取代或未取 代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。X4独立地是–F、-Cl、- Br、或–I。 75 CN 111556749 A 说　明　书 66/142 页 [0431] 在一些实施方案中，R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX4 42、-CH2X 、-CN、-OH、-NH2、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX43、-OCHX4 42、-OCH2X 、-NHC(NH)NH2、取代或未取代 的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂 烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6 环烷基、或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷 基、或5至6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者取 代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0432] 在一些实施方案中，R4独立地是氢、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、或-NHC(NH) NH2。 [0433] 在一些实施方案中，R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX4 、-CH X42 2 、-CN、-OH、-NH2、- COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O) NH2、-NHSO H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX4 、-OCHX4 、-OCH X42 3 2 2 、-NHC(NH)NH 、-SO X42 2 、- SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH 、-OSO X42 2 、-NHSO2X4、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷 基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R40取代的烷基 (例如，C -C 烷基、C -C 烷基、或C -C 烷基)、未取代的或被R401 8 1 6 1 4 取代的杂烷基(例如，2至8元杂 烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的或被R40取代的环烷基(例如，C3-C8环烷 基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的或被R40取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷 基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的或被R40取代的芳基(例如，C6-C10芳基、 C10芳基、或苯基)、或者未取代的或被R40取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳 基、或5至6元杂芳基)。 [0434] 在一些实施方案中，R4独立地是-CH2F、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、– OSO2F、-B(OH)2、或-NHSO2F。 [0435] 在一些实施方案中，R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、- COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O) NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX5 52、-OCH2X 、-NHC(NH)NH2、-SO 52X 、- SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO X52 、-B(OH)2、-NHSO2X5、-CH 52X 、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基 (例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2 至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、 或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至 6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者取代或未取 代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。L6是键或未取代的亚 甲基。X5独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0436] 在一些实施方案中，R5独立地是氢、卤素、-CX5 、-CHX5 、-CH X53 2 2 、-CN、-OH、-NH2、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX5 53、-OCHX 2、-OCH2X5、-NHC(NH)NH2、-CO-环氧乙烷 基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或 未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如，2 76 CN 111556749 A 说　明　书 67/142 页 至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷 基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6 元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯 基)、或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 L6是键或未取代的亚甲基。 [0437] 在一些实施方案中，R5独立地是氢、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、或-NHC(NH) NH2。 [0438] 在一些实施方案中，R5独立地是-CH2F、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、– OSO2F、-B(OH)2、或-NHSO2F。 [0439] 在一些实施方案中，R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、- COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、- NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX52、-OCH 52X 、-NHC(NH)NH2、-SO 52X 、-SO2CH ＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO X52 、-NHSO 52X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环 氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R50取代的烷基(例 如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的或被R50取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷 基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的或被R50取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、 C3-C6环烷基、或C 505-C6环烷基)、未取代的或被R 取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3 至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的或被R50取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳 基、或苯基)、或者未取代的或被R50取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5 至6元杂芳基)。 [0440] R40独立地是氧代、卤素、-CX40 、-CHX403 2、-CH2X40、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX403、-OCHX402、-OCH X402 、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、- CH2SO - -2 - -23 、-PO3 、-SO3 、-SO2NH2、-CH2PO3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B (OH)2、-SO2X40、-OSO X402 、-NHSO 402X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基 (例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2 至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、 或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至 6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者取代或未取 代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。X40独立地是–F、-Cl、- Br、或–I。 [0441] R50独立地是氧代、卤素、-CX50 、-CHX50 、-CH X503 2 2 、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX503、-OCHX50 、-OCH X502 2 、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、- CH2SO -3 、-PO -23 、-SO -3 、-SO2NH2、-CH PO -22 3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B (OH) 、-SO X502 2 、-OSO 502X 、-NHSO2X50、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基(例如， C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、 77 CN 111556749 A 说　明　书 68/142 页 或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取 代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳 基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂 芳基、或5至6元杂芳基)。X50独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0442] 在一些实施方案中，R40和R50独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、- CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、- NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCBr3、-OCF3、-OCI3、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、- OCH2I、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHF2、-OCHI2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、 氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或 C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取 代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3 至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10 芳基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳 基)。 [0443] 在一些实施方案中，L6是键。在一些实施方案中，L6是未取代的亚甲基。 [0444] 在一些实施方案中，R6独立地是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、 取代或未取代的异丙基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的 环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、取代或 未取代的仲丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、或者取代或未取代的苯基。 [0445] 在一些实施方案中，R6独立地是氢、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙 基、未取代的环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的正丁 基、未取代的异丁基、未取代的仲丁基、未取代的戊基、未取代的己基或未取代的苯基。 [0446] 在一些实施方案中，R6独立地是氢、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基、环丙基-CH2-、 环丁基、环丁基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、正丁基、异丁基、仲丁基、 戊基、己基、苯基、或者取代或未取代的苄基。 [0447] 在一些实施方案中，R6独立地是氢、未取代的或被R60取代的烷基、未取代的或被R60 取代的杂烷基、未取代的或被R60取代的环烷基、未取代的或被R60取代的杂环烷基、未取代 的或被R60取代的芳基、或者未取代的或被R60取代的杂芳基。 [0448] R60是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、- ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCBr3、- OCF3、-OCI3、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHF2、-OCHI2、未取代的 烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至 6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环 烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、 未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳 基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0449] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未取代的烷基(例 78 CN 111556749 A 说　明　书 69/142 页 如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至 3、或4至5)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)、取代或未取代的杂 环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6- C10或苯基)、或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。 [0450] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的烷基、取代(例如，被取代基 基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基、取代(例如，被取 代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基、取代(例如， 被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基、取代 (例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的芳基、或 者取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的杂 芳基。 [0451] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未取代的烷基、未取代的 杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。 [0452] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的烷基。在一些实施方案中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低 级取代基基团取代)的烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未取 代的烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未取代的烷基 (例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地 是取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和 R7各自独立地是未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、或C1-C2)。 [0453] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基。在一些实施方案中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低 级取代基基团取代)的杂烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未 取代的杂烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未取代的杂 烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、 R5、R6和R7各自独立地是取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未取代的杂烷基(例如，2至8元、2 至6元、4至6元、2至3元、或4至5元)。 [0454] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基。在一些实施方案中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低 级取代基基团取代)的环烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未 取代的环烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未取代的环 烷基(例如，C -C 、C -C 、C -C 、或C -C )。在一些实施方案中，R1、R2 33 8 3 6 4 6 5 6 、R 、R4、R5、R6和R7各自独 立地是取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、 R5、R6和R7各自独立地是未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)。 79 CN 111556749 A 说　明　书 70/142 页 [0455] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基。在一些实施方案 中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、 或低级取代基基团取代)的杂环烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立 地是未取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未 取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)。在一些实施方案中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5 元、或5至6元)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未取代的杂环烷基 (例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)。 [0456] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的芳基。在一些实施方案中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低 级取代基基团取代)的芳基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未取 代的芳基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未取代的芳基 (例如，C6-C10或苯基)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代的芳基 (例如，C -C 或苯基)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R66 10 和R7各自独立地是未取代的芳 基(例如，C6-C10或苯基)。 [0457] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在一些实施方案中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低 级取代基基团取代)的杂芳基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是未 取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是取代或未取代的杂 芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独 立地是取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、 R5、R6和R7各自独立地是未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。 [0458] 在一些实施方案中，L2、L3和L6各自独立地是取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、 C1-C6、C1-C4、或C1-C2)、取代或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3、或4 至5)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)、取代或未取代的亚杂环 烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6- C10或亚苯基)、或者取代或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。 [0459] 在一些实施方案中，L2、L3和L6各自独立地是取代(例如，被取代基基团、尺寸限制 取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基、取代(例如，被取代基基团、尺寸 限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚杂烷基、取代(例如，被取代基基 团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取 代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚杂环烷基、取代(例 如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基、或者 取代(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚杂 芳基。 [0460] 在一些实施方案中，L2、L3和L6各自独立地是未取代的亚烷基、未取代的亚杂烷基、 80 CN 111556749 A 说　明　书 71/142 页 未取代的亚环烷基、未取代的亚杂环烷基、未取代的亚芳基、或未取代的亚杂芳基。 [0461] 在一些实施方案中，该化合物是： [0462] 在一些实施方案中，该化合物是： [0463] 在一些实施方案中，该化合物是： [0464] 在一些实施方案中，该化合物是： [0465] 在一些实施方案中，该化合物是： [0466] 在一些实施方案中，该化合物是： [0467] 在一些实施方案中，该化合物是： 81 CN 111556749 A 说　明　书 72/142 页 [0468] 82 CN 111556749 A 说　明　书 73/142 页 [0469] 在一些实施方案中 ，该化合物是 ： [0470] 在一些实施方案中，该化合物是： 83 CN 111556749 A 说　明　书 74/142 页 [0471] [0472] 在一些实施方案中，该化合物是： 84 CN 111556749 A 说　明　书 75/142 页 [0473] [0474] 在另一方面，是一种化合物，其包含本文所述化合物的第一部分和本文所述化合 物的第二部分，其中所述第一和第二部分通过二价连接基连接(例如，共价连接基L100)。应 当理解，本领域普通技术人员应认识到，当连接到二价连接基上时，第一部分是一价的，例 如， 并且第二部分是一价的，例如， 在 一些实施方案中，在反应(例如，交叉偶联(cross  coupling)反应)后，本文所述的化合物 (例如，第一部分)缀合至二价连接基。在一些实施方案中，任何取代基(例如R6)均可以参与 交叉偶联反应。在一些实施方案中，当将第一部分缀合到二价连接基或将第二部分缀合到 二价连接基时，任何取代基(例如R6)或氢均可被认为是离去基团。 [0475] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 85 CN 111556749 A 说　明　书 76/142 页 [0476] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、L3、L6 和z3如本文所述。L100是共价连接基。 [0477] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0478] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、L3、L6 和z3如本文所述。L100是共价连接基。 [0479] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 86 CN 111556749 A 说　明　书 77/142 页 [0480] 其中，R2、R3、L2、L3和z3如本文所述。 L100是共价连接基。 [0481] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0482] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、L3、 L6和z3如本文所述。 [0483] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 87 CN 111556749 A 说　明　书 78/142 页 [0484] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、L3、L6 和z3如本文所述。 [0485] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 88 CN 111556749 A 说　明　书 79/142 页 [0486] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、 R6、L2、L3、L6和z3如本文所述。 [0487] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0488] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、L3、 L6和z3如本文所述。 89 CN 111556749 A 说　明　书 80/142 页 [0489] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0490] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、 L2、L3、L6和z3如本文所述。 [0491] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0492] 其中，R1、R2、 R3、R4、R5、R6、L2、L3、L6和z3如本文所述。 [0493] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 90 CN 111556749 A 说　明　书 81/142 页 [0494] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、L3、 L6和z3如本文所述。 [0495] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0496] 其中，R1、R2、R3、 R4、R5、R6、L2、L3、L6和z3如本文所述。 [0497] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 91 CN 111556749 A 说　明　书 82/142 页 [0498] [0499] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0500] [0501] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 92 CN 111556749 A 说　明　书 83/142 页 [0502] [0503] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0504] [0505] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 93 CN 111556749 A 说　明　书 84/142 页 [0506] [0507] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0508] [0509] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0510] [0511] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 94 CN 111556749 A 说　明　书 85/142 页 [0512] [0513] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0514] [0515] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： 95 CN 111556749 A 说　明　书 86/142 页 [0516] [0517] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0518] [0519] 在一些实施方案中，缀合到二价连接基的化合物具有下式： [0520] [0521] 在一些实施方案中，该连接基(例如，L100)是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O) NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚 杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、 取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代的亚烷基芳基、取代或未取代的亚烷基杂芳基。在 96 CN 111556749 A 说　明　书 87/142 页 一些实施方案中，该连接基是生物缀合物连接基。 [0522] 在一些实施方案中，该连接基(例如，L100)是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O) NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未取代的或被R101取代的亚烷基、未取代的 或被R101取代的亚杂烷基、未取代的或被R101取代的亚环烷基、未取代的或被R101取代的亚杂 环烷基、未取代的或被R101取代的亚芳基、未取代的或被R101取代的亚杂芳基、未取代的或被 R101取代的亚烷基芳基、未取代的或被R101取代的亚烷基杂芳基。 [0523] R101独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、- OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、- N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8 元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环 烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6 元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如， 5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0524] 在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的亚甲基。在一些实施方案中， L100是未取代的或被R101取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R1012 取代 的C 亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R1013 取代的C4亚烷基。在一些实施方案 中，L100是未取代的或被R101取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R1015 取 代的C6亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的C7亚烷基。在一些实施方 案中，L100是未取代的或被R101取代的C8亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的亚甲 基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C 100 1012亚烷基。在一些实施方案中，L 是被R 取代 的C3亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L100是被 R101取代的C5亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C6亚烷基。在一些实施方案中， L100是被R101取代的C7亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C8亚烷基。在一些实施 方案中，L100是未取代的亚甲基。在一些实施方案中，L100是未取代的C2亚烷基。在一些实施 方案中，L100是未取代的C3亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的C4亚烷基。在一些实施 方案中，L100是未取代的C5亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的C6亚烷基。在一些实施 方案中，L100是未取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L1007 是未取代的C8亚烷基。 [0525] 在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案 中，L100是被R101取代的C 1001-C6亚烷基。在一些实施方案中，L 是未取代的C1-C6亚烷基。在一 些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101 取代的C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的C2-C6亚烷基。在一些实施方案中， L100是未取代的或被R101取代的C1亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C1亚烷基。 在一些实施方案中，L100是未取代的C1亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101 取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L1002 2 是未取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的C3亚烷基。在一些 实施方案中，L100是被R101取代的C3亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的C3亚烷基。在 一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101 97 CN 111556749 A 说　明　书 88/142 页 取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的C4亚烷基。在一些实施方案中，L100是未 取代的或被R101取代的C5亚烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C5亚烷基。在一些实 施方案中，L100是未取代的C5亚烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的C6亚 烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的C 亚烷基。在一些实施方案中，L1006 是未取代的 C6亚烷基。 [0526] 在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的2至8元亚杂烷基。在一些实施 方案中，L100是被R101取代的2至8元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的2至8元亚 杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的2元亚杂烷基。在一些实施方案 中，L100是被R101取代的2元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的2元亚杂烷基。在一 些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的3元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是被 R101取代的3元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的3元亚杂烷基。在一些实施方案 中，L100是未取代的或被R101取代的4元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的4元 亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的4元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取 代的或被R101取代的5元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的5元亚杂烷基。在 一些实施方案中，L100是未取代的5元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101 取代的6元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的6元亚杂烷基。在一些实施方案 中，L100是未取代的6元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未取代的或被R101取代的7元亚 杂烷基。在一些实施方案中，L100是被R101取代的7元亚杂烷基。在一些实施方案中，L100是未 取代的7元亚杂烷基。 [0527] 在一些实施方案中，该连接基(例如，L100)是二价饱和或不饱和的脂族、芳族、杂芳 族、饱和或不饱和脂族和芳族、饱和或不饱和脂族和杂芳族、醚、硫醚、酰胺、胺、酯、氨基甲 酸酯、脲、磺酰胺或酰基磺酰胺。 [0528] 在一些实施方案中，该连接基(例如，L100)是取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、 C1-C6、C1-C4、或C1-C2)、取代或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元、或 4至5元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6、或C5-C6)、取代或未取代的亚 杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元、或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例 如，C6-C10或亚苯基)、或者取代或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元、5至9元、或5至6元)。 [0529] 在一些实施方案中，该连接基(例如，L100)是取代的(例如，被取代基基团、尺寸限 制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基、取代的(例如，被取代基基团、 尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚杂烷基、取代的(例如，被取代 基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代的(例 如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚杂环烷基、 取代的(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或未取代的亚 芳基、或者取代的(例如，被取代基基团、尺寸限制取代基基团、或低级取代基基团取代)或 未取代的亚杂芳基。 [0530] 在一些实施方案中，该连接基(例如，L100)是未取代的亚烷基、未取代的亚杂烷基、 未取代的亚环烷基、未取代的亚杂环烷基、未取代的亚芳基、或未取代的亚杂芳基。 [0531] 在一些实施方案中，L100具有下式：-L100A-L100B-L100C-L100D-L100E-。L100A、L100B、L100C、 L100D和L100E各自独立地是键、-N(R101)-、-C(O)-、-C(O)N(R101)-、-N(R101)C(O)-、-N(H)-、-C 98 CN 111556749 A 说　明　书 89/142 页 (O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-O-、-S-、-NHC(O)NH-、取代或 未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚 杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基、或生物缀合物连接基。 [0532] 在一些实施方案中，L100具有下式：-L100A-L100B-L100C-L100D-L100E-。L100A、L100B、L100C、 L100D和L100E各自独立地是键、-N(R101)-、-C(O)-、-C(O)N(R101)-、-N(R101)C(O)-、-N(H)-、-C (O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-O-、-S-、-NHC(O)NH-、未取代 的或被R101取代的亚烷基、未取代的或被R101取代的亚杂烷基、未取代的或被R101取代的亚环 烷基、未取代的或被R101取代的亚杂环烷基、未取代的或被R101取代的亚芳基、或者未取代的 或被R101取代的亚杂芳基、或者生物缀合物连接基。 [0533] R101独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、- OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、- N3、-SF5、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧乙烷 基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、生物缀 合物反应部分、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、取代或未 取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、取代或未取代的环 烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3 至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10 芳基、C10芳基、或苯基)、或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、 或5至6元杂芳基)。 [0534] 在一些实施方案中，R101独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、- OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH2、–COH、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷 基、-OCH2C≡CH、生物缀合物反应部分、未取代的或被R102取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6 烷基、或C1-C4烷基)、未取代的或被R102取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、 或2至4元杂烷基)、未取代的或被R102取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5- C6环烷基)、未取代的或被R102取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或 5至6元杂环烷基)、未取代的或被R102取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或者 未取代的或被R102取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0535] 在一些实施方案中，R101独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、- OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH2、–COH、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷 99 CN 111556749 A 说　明　书 90/142 页 基、-OCH2C≡CH、生物缀合物反应部分、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4 烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的 环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元 杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、 或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0536] R102独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、- OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、- N3、-SF5、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧乙烷 基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、生物缀 合物反应部分、未取代的或被R103取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未 取代的或被R103取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取 代的或被R103取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的或 被R103取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取 代的或被R103取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C 10310芳基、或苯基)、或者未取代的或被R 取代的 杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0537] 在一些实施方案中，R102独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、- CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、- OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-B(OH)2、-SO F72 、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH ＝CH2、–COH、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙 烷基、-OCH2C≡CH、生物缀合物反应部分、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1- C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代 的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8 元杂环烷基、3至6元杂环烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳 基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 [0538] R103独立地是氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、- CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、- NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、- OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、- N3、-SF5、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧乙烷 基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、生物缀 合物反应部分、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基 (例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷 基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环 烷基、或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的 杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)。 100 CN 111556749 A 说　明　书 91/142 页 [0539] 在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药是本文所述的化合物(包括 实施方案)。在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药是本文所述化合物的可药 用盐(包括实施方案)。在一些实施方案中，该化合物或其可药用盐或其前药是本文所述化 合物的前药(包括实施方案)。 [0540] 在一些实施方案中，该化合物不是 [0541] 在一些实施方案中，该化合物不是 [0542] 在一些实施方案中，L3不是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，L3不是杂芳基。在一 些实施方案中，L2不是键。在一些实施方案中，-L2-R2不是取代或未取代的环己基。在一些实 施方案中，-L2-R2不是取代或未取代的C6环烷基。在一些实施方案中，-L2-R2不是取代或未取 代的环烷基。 [0543] III.药物组合物 [0544] 在一方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含本文所述的化合物、其可药用盐 或其前药和药学上可接受的赋形剂。 [0545] 在一些实施方案中，该药物组合物包含有效量的该化合物。在一些实施方案中，该 药物组合物包含治疗有效量的该化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含第二药物 (例如，抗癌药物)。 [0546] 在一些实施方案中，第二药物是凋亡增加药物。在一些实施方案中，第二药物是 Bcl-2家族拮抗剂。在一些实施方案中，该Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或navitoclax。在一 些实施方案中，该第二药物是abraxane或吉西他滨。在一些实施方案中，该第二药物是吉西 他滨。在药物组合物的一些实施方案中，该药物组合物包含治疗有效量的第二药物。 [0547] 该药物组合物可以包含本文所公开的调节剂的旋光异构体、非对映体或药学上可 接受的盐。包含在该药物组合物中的化合物可以共价连接到载体部分。或者，包含在该药物 组合物的化合物未与载体部分共价连接。 [0548] IV.使用方法 [0549] 在一方面，提供了一种降低XIAP、cIAP1和/或cIAP2活性水平(例如，相对于对照的 101 CN 111556749 A 说　明　书 92/142 页 降低)的方法，该方法包括将XIAP、cIAP1和/或cIAP2与本文所述化合物、本文所述化合物的 可药用盐或前药(包括实施方案)接触。在一些实施方案中，该方法是一种降低XIAP活性水 平的方法(例如，相对于对照的降低)。在一些实施方案中，该方法是一种降低cIAP1活性水 平的方法(例如，相对于对照的降低)。在一些实施方案中，该方法是一种降低cIAP2活性水 平的方法(例如，相对于对照的降低)。在一些实施方案中，该降低方法是指相对于不存在该 化合物，蛋白(如XIAP、cIAP1或cIAP2)的活性水平下降。在一些实施方案中，该方法包括将 XIAP(例如，XIAP的Bir3的Lys311)与本文所述化合物、本文所述化合物的可药用盐或前药 (包括实施方案)接触。 [0550] 在一方面，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗 有效量的本文所述的化合物、可药用盐或前药(包括实施方案)。在一些实施方案中，该癌症 为白血病和淋巴瘤(包括AML、ALL、CML、CLL)、多发性骨髓瘤、晚期实体瘤、膀胱癌、脑胶质 瘤、实体瘤乳腺癌、三阴性乳腺癌、HER-2阴性转移性乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜 癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胶质瘤、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、骨髓增生异常综合征、 神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、铂难治性卵巢癌、胰腺 癌、转移性胰腺癌、前列腺癌、肾癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿路上皮 癌，或所有由XIAP过表达驱动的复发和/或化疗抗性和/或放疗抗性癌症，包括胱天蛋白酶3 缺失的癌症。在一些实施方案中，该癌症是XIAP相关的癌症(例如，相对于对照，XIAP的水平 或XIAP的活性得以增加)。在一些实施方案中，该癌症是胰腺癌、急性淋巴细胞性白血病 (ALL)或多发性骨髓瘤。 [0551] 在一些实施方案中，该癌症是白血病。在一些实施方案中，该癌症是淋巴瘤。在一 些实施方案中，该癌症是AML。在一些实施方案中，该癌症是ALL。在一些实施方案中，该癌症 是CML。在一些实施方案中，该癌症是CLL。在一些实施方案中，该癌症是多发性骨髓瘤。在一 些实施方案中，该癌症是晚期实体瘤。在一些实施方案中，该癌症是膀胱癌。在一些实施方 案中，该癌症是脑胶质瘤。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症 是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症是HER-2阴性转移性乳腺癌。在一些实施方案 中，该癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，该癌症是 子宫内膜癌。在一些实施方案中，该癌症是食管癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌。在一 些实施方案中，该癌症是胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，该癌症是胶质瘤。在一些实施 方案中，该癌症是头颈癌。在一些实施方案中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。在一些实施方 案中，该癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中， 该癌症是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症是肝癌。在一些实施方案中，该癌症 是肺癌。在一些实施方案中，该癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症是髓母细胞瘤。在 一些实施方案中，该癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，该癌症是骨髓增生异常综合征。 在一些实施方案中，该癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。 在一些实施方案中，该癌症是鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，该癌症是骨肉瘤。在 一些实施方案中，该癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，该癌症是铂难治性卵巢癌。在一些 实施方案中，该癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症是转移性胰腺癌。在一些实施方 案中，该癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是肾癌。在一些实施方案中，该癌症是 102 CN 111556749 A 说　明　书 93/142 页 横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，该癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌。在一 些实施方案中，该癌症是睾丸癌。在一些实施方案中，该癌症是甲状腺癌。在一些实施方案 中，该癌症是尿路上皮癌。在一些实施方案中，该癌症是由XIAP过表达驱动的复发性和/或 化疗抗性性和/或放疗抗性癌症。 [0552] 在另一方面，提供了一种增加有此需要的个体中的癌细胞凋亡的方法(例如，相对 于对照的增加)，该方法包括所述向有此需要的个体给药治疗有效量的本文所述的化合物、 可药用盐或前药(包括实施方案)。在一些实施方案中，该方法还包括向个体给药治疗有效 量的第二药物。在一些实施方案中，该第二药物是凋亡增加药物。在一些实施方案中，该第 二药物是Bcl-2家族拮抗剂(例如，oblimersen、ABT-737、ABT-263(即navitoclax)、ABT-199 (即维奈托克)。在一些实施方案中，该Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或navitoclax。在一些 实施方案中，该Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克。在一些实施方案中，该Bcl-2家族拮抗剂是 navitoclax。在一些实施方案中，该方法还包括向所述个体施加治疗有效量的辐射。 [0553] 在另一方面，提供了一种增加癌细胞凋亡的方法(例如，相对于对照的增加)，该方 法包括使该细胞与本文所述化合物、本文所述化合物的可药用盐或前药(包括实施方案)接 触。 [0554] 在另一方面，提供了一种诱导有此需要的个体中的癌细胞凋亡的方法，该方法包 括向所述有此需要的个体给药治疗有效量的本文所述的化合物、可药用盐或前药(包括实 施方案)。在一些实施方案中，该方法还包括向所述个体给药治疗有效量的第二药物。在一 些实施方案中，该第二药物是凋亡增加药物。在一些实施方案中，该第二药物是Bcl-2家族 拮抗剂(例如，oblimersen、ABT-737、ABT-263(即navitoclax)、ABT-199(即维奈托克)。在一 些实施方案中，该Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或navitoclax。在一些实施方案中，该Bcl-2 家族拮抗剂是维奈托克。在一些实施方案中，该Bcl-2家族拮抗剂是navitoclax。在一些实 施方案中，该方法还包括向所述个体施加治疗有效量的辐射。 [0555] 在另一方面，提供了一种诱导癌细胞凋亡的方法，该方法包括将该癌细胞与本文 所述的化合物、其可药用盐或其前药(包括实施方案)接触。在一些实施方案中，该细胞是间 质细胞。 [0556] 在另一方面，提供了一种增加癌细胞凋亡的方法(例如，相对于对照的增加)，该方 法包括将XIAP、cIAP1和/或cIAP2与本文所述化合物、本文所述化合物的可药用盐或前药 (包括实施方案)接触。在一些实施方案中，该方法是一种增加癌细胞凋亡的方法(例如，相 对于对照的增加)，该方法包括接触XIAP。在一些实施方案中，该方法是一种增加癌细胞凋 亡的方法(例如，相对于对照的增加)，该方法包括接触cIAP1。在一些实施方案中，该方法是 一种增加癌细胞凋亡的方法(例如，相对于对照的增加)，该方法包括接触cIAP2。 [0557] 在另一方面，提供了一种诱导癌细胞凋亡的方法(例如，相对对照的增加)，该方法 包括将XIAP、cIAP1和/或cIAP2与本文所述化合物、本文所述化合物的可药用盐或前药(包 括实施方案)接触。在一些实施方案中，该方法是一种诱导癌细胞凋亡的方法(例如，相对于 对照的增加)，该方法包括接触XIAP。在一些实施方案中，该方法是一种诱导癌细胞凋亡的 方法(例如，相对于对照的增加)，该方法包括接触cIAP1。在一些实施方案中，该方法是一种 诱导癌细胞凋亡的方法(例如，相对于对照的增加)，该方法包括接触cIAP2。 [0558] 在另一方面，提供了一种治疗呼吸系统疾病的方法，该方法包括向有此需要的个 103 CN 111556749 A 说　明　书 94/142 页 体给药治疗有效量的本文所述化合物、本文所述化合物的可药用盐或前药(包括实施方 案)。在一些实施方案中，该呼吸系统疾病是肺纤维化。在一方面，提供了一种诱导间充质细 胞凋亡的方法。 [0559] 在一些实施方案中，该方法包括与BIR2相比优先结合BIR3(例如，XIAP、cIAP1或 cIAP2的BIR3结构域)。在一些实施方案中，该方法包括与BIR3相比优先结合BIR2(例如， XIAP、cIAP1或cIAP2的BIR2结构域)。在一些实施方案中，该化合物(例如，本文所述的化合 物)与cIAP1相比优先结合XIAP(例如，优先结合至少强1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、 30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、 800、850、900、950、1000、10000、100000或1000000倍)。在一些实施方案中，该化合物(例如， 本文所述的化合物)与cIAP2相比优先结合XIAP(例如，优先结合至少强1.1、1.5、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、 600、650、700、750、800、850、900、950、1000、10000、100000或1000000倍)。在一些实施方案 中，该化合物(例如，本文所述的化合物)与cIAP2相比优先结合cIAP1(例如，优先结合至少 强1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、 400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、10000、100000或1000000 倍)。在一些实施方案中，该化合物(例如，本文所述的化合物)与XIAP相比优先结合cIAP1 (例如，优先结合至少强1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、 10000、100000或1000000倍)。在一些实施方案中，该化合物(例如，本文所述的化合物)与 cIAP1相比优先结合cIAP2(例如，优先结合至少强1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、 40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、 800、850、900、950、1000、10000、100000或1000000倍)。在一些实施方案中，该化合物(例如， 本文所述的化合物)与XIAP相比优先结合cIAP2(例如，优先结合至少强1.1、1.5、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、 600、650、700、750、800、850、900、950、1000、10000、100000或1000000倍)。 [0560] 在一些实施方案中，该方法包括与对应于XIAP的Bir3的Lys311的氨基酸共价结合 的化合物(例如，本文所述的化合物)。在一些实施方案中，该方法包括与XIAP的Bir3的 Lys311共价结合的化合物(例如，本文所述的化合物)。 [0561] 在一些实施方案中，该细胞是MOLT-4细胞(例如，ALL模型细胞)。在一些实施方案 中，该细胞是H929或L363(例如，多发性骨髓瘤模型细胞)。在一些实施方案中，该细胞是 MM1S、RPMI8226、LP1或U266(例如，多发性骨髓瘤模型细胞)。在一些实施方案中，该细胞是 BxPC3或PANC-1细胞。在一些实施方案中，该细胞是LCL161抗性细胞。在一些实施方案中，该 细胞是化疗抗性细胞。 [0562] V.实施方案 [0563] 实施方案1：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构I的化合物或 其药学上可接受的盐，包括前药的形式： 104 CN 111556749 A 说　明　书 95/142 页 [0564] [0565] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH2SO -3 、-PO -2 -3 、-SO3 、- SO2NH2、-CH PO -22 3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-SO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧化物、-CO-氮杂环丙烷；R3代 表以下基团的单取代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X、Y＝C或N； R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5。Z＝-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2) nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、- CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环 己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0566] 实施方案1-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构I-i的化合 物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0567] [0568] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH2SO -3 、-PO -23 、-SO -3 、- SO NH 、-CH PO -22 2 2 3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、–NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO- 环氧化物、-CO-氮杂环丙烷、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X、Y＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、 胍、-OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F。Z＝-(CH2)n-、- (CH2)nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、- (CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环 戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基 (取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0569] 实施方案2：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构II的化合物或 其药学上可接受的盐，包括前药的形式： 105 CN 111556749 A 说　明　书 96/142 页 [0570] [0571] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH2SO -3 、-PO -2 -3 、-SO3 、- SO2NH2、-CH PO -22 3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-SO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧化物、-CO-氮杂环丙烷；R3代 表以下基团的单取代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X、Y＝C或N； R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5。Z＝-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2) nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、- CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环 己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0572] 实施方案2-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构II-i的化合 物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0573] [0574] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH2SO -3 、-PO -23 、-SO -3 、- SO NH 、-CH PO -22 2 2 3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、–NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO- 环氧化物、-CO-氮杂环丙烷、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X、Y＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、 胍、-OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F。Z＝-(CH2)n-、- (CH2)nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、- (CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环 戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基 (取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0575] 实施方案3：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构III的化合物 或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： 106 CN 111556749 A 说　明　书 97/142 页 [0576] [0577] [0578] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH SO -、-PO -2 -2 3 3 、-SO3 、- SO NH 、-CH PO -22 2 2 3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-SO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧化物、-CO-氮杂环丙烷；R3代 表以下基团的单取代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X、Y＝C或N； R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5。Z＝-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2) nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、- CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环 己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0579] 实施方案3-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构III-i的化 合物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0580] [0581] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH2SO - -23 、-PO3 、-SO -3 、- SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、–NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO- 环氧化物、-CO-氮杂环丙烷、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X、Y＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、 胍、-OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F。Z＝-(CH2)n-、- (CH2)nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、- (CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环 戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基 (取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 107 CN 111556749 A 说　明　书 98/142 页 [0582] 实施方案4：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构IV的化合物或 其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0583] [0584] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH2SO -3 、-PO -2 -3 、-SO3 、- SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-SO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧化物、-CO-氮杂环丙烷；R3代 表以下基团的单取代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X、Y＝C或N； R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5。Z＝-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2) nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、- CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环 己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0585] 实施方案4-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构IV-i的化合 物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0586] [0587] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2是单取代、二取代或三取代的以下基团：-CH - -2 -2SO3 、-PO3 、-SO3 、- SO2NH 、-CH PO -22 2 3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰 胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、–NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO- 环氧化物、-CO-氮杂环丙烷、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X、Y＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、 胍、-OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F。Z＝-(CH2)n-、- (CH2)nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、- (CH2)nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环 戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基 108 CN 111556749 A 说　明　书 99/142 页 (取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0588] 实施方案5：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构V的化合物或 其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0589] [0590] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nSO2NH2、-(CH2) nNHCOCl、-(CH2)nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nSO2F、 取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基、-(CH2)nB(OH)2；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X＝C或N；R4和R5可以独立地是– H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环 丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、 戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝1、2、3、4、5。 [0591] 实施方案5-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构V-i的化合 物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0592] [0593] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nNHCOCl、-(CH2) nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nCO-氮杂环丙烷、- (CH2)nSO2F、-(CH2)nOSO2F、-(CH2)nNHSO2F、取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶 基、-(CH2)nB(OH)2、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取代、二取 代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、- OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；Z＝-(CH2)n-、-(CH2) nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、-(CH2) nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊 基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取 代或未取代的)；n＝1、2、3、4、5。 109 CN 111556749 A 说　明　书 100/142 页 [0594] 实施方案6：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构VI的化合物或 其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0595] [0596] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nSO2NH2、-(CH2) nNHCOCl；-(CH2)nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nSO2F、 取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基、-(CH2)nB(OH)2；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X＝C或N；R4和R5可以独立地是– H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环 丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、 戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝1、2、3、4、5。 [0597] 实施方案6-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构VI-i的化合 物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0598] [0599] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nNHCOCl、-(CH2) nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nCO-氮杂环丙烷、- (CH2)nSO2F、-(CH2)nOSO2F、-(CH2)nNHSO2F、取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶 基、-(CH2)nB(OH)2、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取代、二取 代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、- OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；Z＝-(CH2)n-、-(CH2) nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、-(CH2) nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊 基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取 代或未取代的)；n＝1、2、3、4、5。 110 CN 111556749 A 说　明　书 101/142 页 [0600] 实施方案7：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构VII的化合物 或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0601] [0602] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nSO2NH2、-(CH2) nNHCOCl、-(CH2)nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nSO2F、 取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基、-(CH2)nB(OH)2；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X＝C或N；R4和R5可以独立地是– H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环 丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、 戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝1、2、3、4、5。 [0603] 实施方案7-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构VII-i的化 合物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0604] [0605] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nNHCOCl、-(CH2) nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nCO-氮杂环丙烷、- (CH2)nSO2F、-(CH2)nOSO2F、-(CH2)nNHSO2F、取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶 基、-(CH2)nB(OH)2、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取代、二取 代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、- OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；Z＝-(CH2)n-、-(CH2) nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、-(CH2) nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊 基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取 代或未取代的)；n＝1、2、3、4、5。 111 CN 111556749 A 说　明　书 102/142 页 [0606] 实施方案8：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构VIII的化合物 或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0607] [0608] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nSO2NH2、-(CH2) nNHCOCl、-(CH2)nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nSO2F、 取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基、-(CH2)nB(OH)2；R3代表以下基团的单取 代、二取代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3；X＝C或N；R4和R5可以独立地是– H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、-OC2H5；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环 丁基-、环丁基-CH2-、环戊基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、 戊基、己基、苯基、苄基(取代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0609] 实施方案8-i：根据本发明的实施方案，提供具有以下列出的通式结构VIII-i的化 合物或其药学上可接受的盐，包括前药的形式： [0610] [0611] 其中，R1是以下中的任意一个：-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、- CH2OH、-CF2OH、-CHFOH；R2＝-(CH2)nNH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCONH2、-(CH2)n-四唑、-(CH2) nSO2NH2、-(CH2)nCONHSO2CH3、-(CH2)nCONHSO2CF3、-(CH2)nNHSO2CH3、-(CH2)nNHCOCl、-(CH2) nCONH-氮杂环丙烷、-(CH2)nNHCOCH＝CH2、-(CH2)nCO-环氧化物、-(CH2)nCO-氮杂环丙烷、- (CH2)nSO2F、-(CH2)nOSO2F、-(CH2)nNHSO2F、取代或未取代的2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶 基、-(CH2)nB(OH)2、环氧化物、氮杂环丙烷、氧氮杂环丙烷；R3代表以下基团的单取代、二取 代或三取代：-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、-OCF3、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、- OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；X＝C或N；R4和R5可以独立地是–H、-F、-OH、-OCH3、-OCF3、胍、- OC2H5、-SO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2F、-B(OH)2、-NHSO2F；Z＝-(CH2)n-、-(CH2) nO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHCH2-、-(CH2) nCO-；R6＝-H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基-、环丙基-CH2-、环丁基-、环丁基-CH2-、环戊 基-、环戊基-CH2-、环己基-、环己基-CH2、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、苄基(取 代或未取代的)；n＝0、1、2、3。 [0612] 实施方案9：根据本发明的实施方案，提供具有通式结构IX的二价化合物或其药学 112 CN 111556749 A 说　明　书 103/142 页 上可接受的盐，包括前药的形式：D1-连接基-D2，(IX)；其中D1和D2是药物I-VIII中的任意 一个，并且该连接基可以是任何饱和或不饱和的脂族、芳族或杂芳族，或者饱和或不饱和的 脂族和芳族，或者脂族和杂芳族，包括醚、硫醚、酰胺、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、酰基 磺酰胺。 [0613] 实施方案10.一种诱导癌细胞凋亡的方法，其包括向患者给药实施方案1-9的化合 物中的任意一个的任何适当制剂或前药，该制剂或前药以单一药物形式使用或者以与任何 凋亡诱导剂(包括化疗或放疗)联用的形式进行提供。 [0614] 实施方案11.实施方案10的方法，其中所述化疗是Bcl-2家族拮抗剂，如维奈托克 或navitoclax。 [0615] 应该理解的是，本文所述的示例和实施方案仅用于说明的目的，并会向本领域技 术人员提示对其进行各种修改或变更，并将其纳入本申请的精神和权限以及所附权利要求 的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此全部援引加入并用于所有目的。 [0616] VI.附加实施方案 [0617] 实施方案P1.一种具有下式的化合物或其可药用盐或其前药： [0618] [0619] 其中， [0620] R1是-CX1 、-CHX1 、-CH X13 2 2 、取代或未取代的C1-C4烷基； [0621] L2是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC (O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基； [0622] R2独立地是卤素、-CX2 、-CHX23 2、-CH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCX2 、-OCHX2 、-OCH X2、-SO CH 、-SO CX2 、-SO CH 、-SO X23 2 2 2 3 2 3 2 3 2 、-B(OH)2、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0623] L3是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC (O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代 的亚烷基芳基、或者取代或未取代的亚烷基杂芳基； [0624] 环A是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基； [0625] R3独立地是卤素、-CX3 、-CHX3 、-CH X33 2 2 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX3 32、-OCH2X 、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 113 CN 111556749 A 说　明　书 104/142 页 未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂 芳基；两个相邻的R3取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代 的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0626] R4独立地是氢、卤素、-CX4 4 43、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、- NHC(O)OH、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、-NHC(NH)NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或 者取代或未取代的杂芳基； [0627] R5独立地是氢、卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、- NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX52、-OCH 52X 、-NHC(NH)NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或 者取代或未取代的杂芳基； [0628] L6是键或未取代的亚甲基； [0629] R6独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0630] X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是–F、-Cl、-Br、或–I；且 [0631] z3独立地是0至3的整数； [0632] 其中，该化合物不是 [0633] 实施方案P2.实施方案P1的化合物或其可药用盐或其前药，其中R1是-CH3、-C2H5、- CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CF2OH、或–CHFOH。 [0634] 实施方案P3 .实施方案P1至P2之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L2是 键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、- (CH2)1-5-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5NHC(O)-、-(CH2)1-5S-、-(CH2)1-5C(O)NH-、-O(CH2)1-5-、- (CH2)1-5NH-、或-(CH2)1-5C(O)-。 [0635] 实施方案P4 .实施方案P1至P2之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L2是 键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、- (CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、-(CH2)1-3NHC(O)-、-(CH2)1-3S-、-(CH2)1-3C(O)NH-、-O(CH2)1-3-、- (CH2)1-3NH-、或-(CH2)1-3C(O)-。 [0636] 实施方案P5.实施方案P1至P2之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L2是键。 [0637] 实施方案P6.实施方案P1至P5之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2独立 地是-Cl、-NH2、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-SO2CF3、SO2F、-B(OH)2、-CHCH2、未取代的四 唑基、未取代的氮杂环丙烷基、未取代的环氧乙烷基、取代或未取代的2-吡啶基、取代或未 114 CN 111556749 A 说　明　书 105/142 页 取代的3 -吡啶基、取代或未取代的4 -吡啶基、 [0638] R7独立地是卤素、-CX73、-CHX72、-CH X72 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCX7 、-OCHX7 、-OCH X7、-NHC(NH)NH 、CH SO -3 2 2 2 2 3 、-PO -23 、-SO -3 、-SO2NH2、-CH -22PO3 、- CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2F、-SO2CHCH2、–COH、-CO-环氧乙烷 基、-CO-氮杂环丙烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0639] X7独立地是–F、-Cl、-Br、或–I；和 [0640] z7独立地是0至3的整数。 [0641] 实施方案P7.实施方案P1至P5之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2独立 地是-(CH2)1-5NH2、-(CH2)1-5COOH、-(CH2)1-5CONH2、-(CH2)1-5-四唑、-(CH2)1-5SO2NH2、-(CH2)1- 5CONHSO2CH3、-(CH2)1-5CONHSO2CF3、-(CH2)1-5NHSO2CH3、-(CH2)1-5SO2NH2、-(CH2)1-5NHCOCl、- (CH2)1-5CONH-氮杂环丙烷、-(CH2)1-5NHCOCH＝CH2、-(CH2)1-5CO-环氧化物、-(CH2)1-5SO2F、取 代或未取代的2-吡啶基、取代或未取代的3-吡啶基、取代或未取代的4-吡啶基、或-(CH2)1- 5B(OH)2。 [0642] 实施方案P8.实施方案P1至P5之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2独立 地是 [0643] R7独 立地是-CH2SO -3 、-PO -23 、-SO -3 、-SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、- C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-SO2CH＝CH2、–COH、-CO-环 氧化物；-CO-氮杂环丙烷；且z7是0至3的整数。 [0644] 实施方案P9 .实施方案P1至P8之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L3是 键、-C(O)NH-、或未取代的亚烷基杂芳基。 [0645] 实施方案P10 .实施方案P1至P8之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L3是 键、-C(O)NH-， [0646] 115 CN 111556749 A 说　明　书 106/142 页 [0647] 实施方案P11.实施方案P1至P10之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中–(环 A)-(R3)z3是 [0648] [0649] 实施方案P12.实施方案P1至P11之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R3独 立地是卤素、-CX3 、-CHX3 、-CH X3、-OH、-OCX3 、-OCHX33 2 2 3 2、-OCH 32X 、未取代的C1-C4烷基、或未取 代的2至3元杂烷基。 [0650] 实施方案P13.实施方案P1至P11之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R3独 立地是-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、或-OCF3。 [0651] 实施方案P14.实施方案P1至P13之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R4独 立地是氢、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHC(NH)NH2。 [0652] 实施方案P15.实施方案P1至P14之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R5独 立地是卤素、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHC(NH)NH2。 [0653] 实施方案P16.实施方案P1至P15之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L6是 键。 [0654] 实施方案P17.实施方案P1至P15之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L6是 未取代的亚甲基。 [0655] 实施方案P18.实施方案P1至P17之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R6独 立地是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未 取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、 取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的 戊基、取代或未取代的己基、或者取代或未取代的苯基。 [0656] 实施方案P19.实施方案P1至P17之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R6独 立地是氢、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的环丙基、未取代的环丁 基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的正丁基、未取代的异丁基、未取代的仲丁 基、未取代的戊基、未取代的己基、或未取代的苯基。 [0657] 实施方案P20.实施方案P1至P17之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R6独 立地是氢、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基、环丙基-CH2-、环丁基、环丁基-CH2-、环戊基、环戊 基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、或者取代或未取 代的苄基。 [0658] 实施方案P21.实施方案P6至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式： 116 CN 111556749 A 说　明　书 107/142 页 [0659] 其中W1、W2和W3独立地是–CH＝或–N＝。 [0660] 实施方案P22.实施方案P6至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式: [0661] 其中W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0662] 实施方案P23.实施方案P6至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式： [0663] 其中W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0664] 实施方案P24.实施方案P6至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式: [0665] 其中W1和W2独立地是–CH＝或–N＝。 [0666] 实施方案P25.实施方案P1至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 117 CN 111556749 A 说　明　书 108/142 页 式: [0667] [0668] 实施方案P26.实施方案P1至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式: [0669] [0670] 实施方案P27.实施方案P1至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式: [0671] [0672] 实施方案P28.实施方案P1至P20之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式: [0673] 其中W3独立地是–CH＝或–N＝。 [0674] 实施方案P29.一种组合物，其包含实施方案P1至P28之一的化合物的第一部分和 实施方案P1至P28之一的化合物的第二部分，其中所述第一和第二部分通过二价连接基链 接。 [0675] 实施方案P30 .实施方案P29的组合物，其中所述连接基是键、-NH-、-O-、-S-、-C (O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或 未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代 的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代的亚烷基芳基、取代或未取代的亚烷基 杂芳基。 [0676] 实施方案P31.实施方案P29的组合物或其可药用盐或其前药，其中所述连接基是 118 CN 111556749 A 说　明　书 109/142 页 生物缀合物连接基。 [0677] 实施方案P32.实施方案P29的组合物或其可药用盐或其前药，其中所述连接基是 是二价饱和或不饱和脂族、芳族、杂芳族、饱和或不饱和脂族和芳族、饱和或不饱和脂族和 杂芳族、醚、硫醚、酰胺、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、或酰基磺酰胺。 [0678] 实施方案P33.一种药物组合物，其包含实施方案P1至P32之一的化合物、可药用盐 或前药，和药学上可接受的赋形剂。 [0679] 实施方案P34.一种降低XIAP、cIAP1和/或cIAP2活性水平的方法，所述方法包括将 所述XIAP、cIAP1和/或cIAP2与实施方案P1至P32之一的化合物、可药用盐或前药接触。 [0680] 实施方案P35.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有 效量的实施方案P1至P32之一的化合物、可药用盐或前药。 [0681] 实施方案P36.一种增加癌细胞凋亡的方法，所述方法包括对有此需要的个体给药 治疗有效量的实施方案P1至P28之一的化合物、可药用盐或前药。 [0682] 实施方案P37.实施方案P36的方法，其还包括向所述个体给药治疗有效量的第二 药物。 [0683] 实施方案P38.实施方案P37的方法，其中所述第二药物是细胞凋亡增加药物。 [0684] 实施方案P39.实施方案P37的方法，其中所述第二药物是Bcl-2家族拮抗剂。 [0685] 实施方案P40 .实施方案P39的方法，其中所述Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或 navitoclax。 [0686] 实施方案P41.实施方案P36的方法，其还包括向所述个体施加治疗有效量的辐射。 [0687] 实施方案P42.一种诱导癌细胞凋亡的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药 治疗有效量的实施方案P1至P28之一的化合物、其可药用盐或其前药。 [0688] 实施方案P43.实施方案P42的方法，其还包括向所述个体给药治疗有效量的第二 药物。 [0689] 实施方案P44.实施方案P43的方法，其中所述第二药物是凋亡诱导药物。 [0690] 实施方案P45.实施方案P44的方法，其中所述第二药物是Bcl-2家族拮抗剂。 [0691] 实施方案P46 .实施方案P45的方法，其中所述Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或 navitoclax。 [0692] 实施方案P47.实施方案P42的方法，还包括向所述个体施加治疗有效量的辐射。 [0693] 实施方案S1.一种化合物、或其可药用盐或其前药，其具有下式： [0694] [0695] 其中， [0696] R1是-CX1 、-CHX13 2、-CH X12 、取代或未取代的C1-C4烷基； [0697] L2是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC 119 CN 111556749 A 说　明　书 110/142 页 (O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基； [0698] R2独立地是未取代的或被R7取代的芳基、或者未取代的或被R7取代的杂芳基； [0699] L3是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC (O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代 的亚烷基芳基、取代或未取代的亚烷基杂芳基； [0700] 环A是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基； [0701] R3独立地是卤素、-CX33、-CHX32、-CH 32X 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、- NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX32、-OCH X32 、-SO2X3、-SO 32CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X 、- NHSO 32X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂 环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；两个 相邻的R3取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷 基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0702] R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、-OCH X42 、-NHC(NH)NH2、-SO2X4、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH ＝CH 、-OSO X4、-NHSO X42 2 2 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮 杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代 的杂芳基； [0703] R5独立地是氢、卤素、-CX5 、-CHX53 2、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX5 、-OCHX53 2、-OCH2X5、-NHC(NH)NH 、-SO X52 2 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH ＝CH2、-OSO X52 、-NHSO2X5、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮 杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代 的杂芳基； [0704] L6是键或未取代的亚甲基； [0705] R6独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0706] R7独立地是卤素、-CX7 73、-CHX 2、-CH X72 、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、- NHC(O)OH、-NHOH、-OCX7 、-OCHX7 、-OCH X7、-NHC(NH)NH 、-N＝C(NH ) - -23 2 2 2 2 2、-CH2SO3 、-PO3 、- SO -、-SO NH 、-CH PO -23 2 2 2 3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO 72X 、- OSO X72 、-NHSO X72 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙 烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R8取代的烷基、未取代的 120 CN 111556749 A 说　明　书 111/142 页 或被R8取代的杂烷基、未取代的或被R8取代的环烷基、未取代的或被R8取代的杂环烷基、未 取代的或被R8取代的芳基、或者未取代的或被R8取代的杂芳基； [0707] R8独立地是卤素、-CX83、-CHX82、-CH X82 、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、- NHC(O)OH、-NHOH、-OCX83、-OCHX82、-OCH2X8、-NHC(NH)NH -2、-N＝C(NH2)2、-CH2SO3 、-PO -23 、- SO -、-SO NH 、-CH PO -23 2 2 2 3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2X8、- OSO2X8、-NHSO 82X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙 烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R9取代的烷基、未取代的 或被R9取代的杂烷基、未取代的或被R9取代的环烷基、未取代的或被R9取代的杂环烷基、未 取代的或被R9取代的芳基、或者未取代的或被R9取代的杂芳基； [0708] R9独立地是卤素、-CX93、-CHX92、-CH2X9、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、- NHC(O)OH、-NHOH、-OCX93、-OCHX92、-OCH 9 - -22X 、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、-CH2SO3 、-PO3 、- SO -、-SO NH 、-CH PO -23 2 2 2 3 、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH 92Cl、-B(OH)2、-SO2X 、- OSO2X9、-NHSO2X9、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙 烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取 代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基； [0709] X1、X2、X3、X4、X5、X7、X8和X9各自独立地是–F、-Cl、-Br、或–I；且 [0710] z3独立地是0至3的整数。 [0711] 实施方案S2.实施方案S1的化合物或其可药用盐或其前药，其中R8是未取代的烷 基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳 基。 [0712] 实施方案S3.实施方案S1至S2之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R1是- CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CF2OH、或–CHFOH。 [0713] 实施方案S4 .实施方案S1至S3之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L2是 键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、- (CH2)1-5-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5NHC(O)-、-(CH2)1-5S-、-(CH2)1-5C(O)NH-、-O(CH2)1-5-、- (CH2)1-5NH-、-(CH2)1-5NHCH2-、或-(CH2)1-5C(O)-。 [0714] 实施方案S5 .实施方案S1至S3之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L2是 键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、- (CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、-(CH2)1-3NHC(O)-、-(CH2)1-3S-、-(CH2)1-3C(O)NH-、-O(CH2)1-3-、- (CH2)1-3NH-、-(CH2)1-3NHCH2-、或-(CH2)1-3C(O)-。 [0715] 实施方案S6.实施方案S1至S3之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L2是键。 [0716] 实施方案S7.实施方案S1至S6之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2独立 地是未取代的四唑基、未取代的氮杂环丙烷基、未取代的环氧乙烷基、未取代的环氧乙烷 基、未取代的或被R7取代的2-吡啶基、未取代的或被R7取代的3-吡啶基、未取代的或被R7取 代的4-吡啶基、 121 CN 111556749 A 说　明　书 112/142 页 [0717] [0718] 且z7是0至3的整数。 [0719] 实施方案S8.实施方案S1至S6之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2独立 地是未取代的或被R7取代的2-吡啶基、未取代的或被R7取代的3-吡啶基、或者未取代的或被 R7取代的4-吡啶基。 [0720] 实施方案S9.实施方案S1至S6之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2独立 地是 [0721] R7独 立地是-CH2F、-CH -2SO3 、-PO -23 、-SO -3 、-SO -22NH2、-CH2PO3 、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、- NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、- SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧化物、-CO-氮杂环丙烷、环氧化物、氧氮杂环丙 烷、氮杂环丙烷、或-OCH2C≡CH；且z7是0至3的整数。 [0722] 实施方案S10.实施方案S1至S9之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L3独立 地是键、-C(O)NH-、或未取代的亚烷基杂芳基。 [0723] 实施方案S11.实施方案S1至S9之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L3独立 地是键、-C(O)NH-、-CH2-、 [0724] [0725] 实施方案S12.实施方案S1至S11之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中–(环 A)-(R3)z3是 [0726] 122 CN 111556749 A 说　明　书 113/142 页 [0727] 实施方案S13.实施方案S1至S12之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R3独 立地是卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-OH、-OCX33、-OCHX32、-OCH 32X 、未取代的C1-C4烷基、或未取 代的2至3元杂烷基。 [0728] 实施方案S14.实施方案S1至S12之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R3独 立地是-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、或-OCF3。 [0729] 实施方案S15.实施方案S1至S14之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R4独 立地是氢、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、或-NHC(NH)NH2。 [0730] 实施方案S16.实施方案S1至S15之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R5独 立地是氢、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、或-NHC(NH)NH2。 [0731] 实施方案S17.实施方案S1至S16之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L6是 键。 [0732] 实施方案S18.实施方案S1至S16之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中L6是 未取代的亚甲基。 [0733] 实施方案S19.实施方案S1至S18之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R6独 立地是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未 取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、 取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的 戊基、取代或未取代的己基、或者取代或未取代的苯基。 [0734] 实施方案S20.实施方案S1至S18之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R6独 立地是氢、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的环丙基、未取代的环丁 基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的正丁基、未取代的异丁基、未取代的仲丁 基、未取代的戊基、未取代的己基、或未取代的苯基。 [0735] 实施方案S21.实施方案S1至S18之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R6独 立地是氢、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、环丙基、环丙基-CH2-、环丁基、环丁基-CH2-、环戊基、环戊 基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、苯基、或者取代或未取 代的苄基。 [0736] 实施方案S22.实施方案S1至S21之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式： [0737] 其中W1、W2和W3独立地是–CH＝或–N ＝；且z7是0至3的整数。 [0738] 实施方案S23.实施方案S1至S21之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式： 123 CN 111556749 A 说　明　书 114/142 页 [0739] 其中，W1和W2独立地是–CH＝或–N＝； 且z7是0至3的整数。 [0740] 实施方案S24.实施方案S1至S21之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式： [0741] 其中，W1和W2独立地是–CH＝或–N＝；且 z7是0至3的整数。 [0742] 实施方案S25.实施方案S1至S21之一的化合物或其可药用盐或其前药，其具有下 式： [0743] 其中，W1和W2独立地是–CH＝或–N＝； 且z7是0至3的整数。 [0744] 实施方案S26.实施方案S1至S25之一的化合物或其可药用盐或其前药，其中R2、R3、 R4、或R5的至少一个包括选自以下的共价修饰基团部分：-SO2CH＝CH2、-SO2X、-NHSO2CH＝ CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X、或-CH2X；且X独立地是–F、-Cl、-Br、或–I。 [0745] 实施方案S27.一种化合物或其可药用盐或其前药，其具有下式： 124 CN 111556749 A 说　明　书 115/142 页 [0746] [0747] 其中， [0748] R1是-CX13、-CHX12、-CH X12 、取代或未取代的C1-C4烷基； [0749] L2是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC (O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基； [0750] R2独立地是氢、卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-OH、-NH2、–COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-SO2CH3、-SO 22CX 3、-SO2CH3、-SO2X2、-SO2CH＝ CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X2、-NHSO2X2、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧 乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者 取代或未取代的杂芳基； [0751] L3是键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC (O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代 的亚烷基芳基、或者取代或未取代的亚烷基杂芳基； [0752] 环A是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基； [0753] R3独立地是卤素、-CX33、-CHX32、-CH X32 、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、- SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O) OH、-NHOH、-OCX3 、-OCHX3 、-OCH X33 2 2 、-SO2CH 3 33、-SO2CX 3、-SO2CH3、-SO2X 、-SO2CH＝CH2、- NHSO2CH＝CH2、-OSO X32 、-NHSO X32 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂环丙烷基、环氧乙烷 基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基；两个相邻的R3取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0754] R4独立地是氢、卤素、-CX43、-CHX42、-CH X42 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX4 、-OCHX4 、-OCH X4、-NHC(NH)NH 、-SO CH 、-SO CX43 2 2 2 2 3 2 3、-SO2CH3、- SO X42 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO 42X 、-NHSO 42X 、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； 125 CN 111556749 A 说　明　书 116/142 页 [0755] R5独立地是氢、卤素、-CX5 、-CHX5 、-CH X53 2 2 、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、- NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O) H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX5 、-OCHX5 、-OCH X5、-NHC(NH)NH 、-SO CH 、-SO CX53 2 2 2 2 3 2 3、-SO2CH3、- SO 52X 、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X5、-NHSO2X5、-B(OH)2、-CO-环氧乙烷基、-CO-氮杂 环丙烷基、环氧乙烷基、氧氮杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0756] R2、R3、R4或R5的至少一个包括选自以下的共价修饰基团部分：-SO2CH＝CH2、- SO2X、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X、-B(OH)2、-NHSO2X、或CH2X； [0757] L6是键或未取代的亚甲基； [0758] R6独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [0759] X1、X2、X3、X4、X5和X各自独立地是–F、-Cl、-Br、或–I；和 [0760] z3独立地是0至3的整数。 [0761] 实施方案S28.一种具有下式的化合物或其可药用盐或其前药，其包含第一部分和 任选不同的第二部分，所述第一部分为实施方案S1至S27之一的化合物，所述第二部分为实 施方案S1至S27之一的化合物，其中所述第一和第二部分通过共价连接基连接： [0762] [0763] 其中，L100是共价连接基。 [0764] 实施方案S29 .实施方案S28的化合物或其可药用盐或其前药，其中L100是键、- NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代 的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷 基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、取代或未取代的亚烷基芳基、取代 或未取代的亚烷基杂芳基。 [0765] 实施方案S30.实施方案S28的化合物或其可药用盐或其前药，其中L100是取代或未 126 CN 111556749 A 说　明　书 117/142 页 取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基。 [0766] 实施方案S31.实施方案S28的化合物或其可药用盐或其前药，其中L100是取代或未 取代的C4-C12亚烷基、或者取代或未取代的4至12元亚杂烷基。 [0767] 实施方案S32.一种药物组合物，其包含实施方案S1至S31之一的化合物、可药用盐 或前药，和药学上可接受的赋形剂。 [0768] 实施方案S33.一种降低XIAP、cIAP1和/或cIAP2活性水平的方法，所述方法包括将 XIAP、cIAP1和/或cIAP2与实施方案S1至S31之一的化合物、可药用盐或前药接触。 [0769] 实施方案S34.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有 效量的实施方案S1至S31之一的化合物、可药用盐或前药。 [0770] 实施方案S35.实施方案S34的方法，其中所述癌症是胰腺癌、急性淋巴细胞性白血 病(ALL)、或多发性骨髓瘤。 [0771] 实施方案S36.一种增加癌细胞凋亡的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药 治疗有效量的实施方案S1至S31之一的化合物、可药用盐或前药。 [0772] 实施方案S37.实施方案S34至S36之一的方法，其还包括向所述个体给药治疗有效 量的第二药物。 [0773] 实施方案S38.实施方案S37的方法，其中所述第二药物是凋亡增加药物。 [0774] 实施方案S39.实施方案S37的方法，其中所述第二药物是Bcl-2家族拮抗剂。 [0775] 实施方案S40 .实施方案S39的方法，其中所述Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或 navitoclax。 [0776] 实施方案S41.实施方案S37的方法，其中所述第二药物是abraxane或吉西他滨。 [0777] 实施方案S42.实施方案S37的方法，其中所述第二药物是吉西他滨。 [0778] 实施方案S43.实施方案S34至S36之一的方法，其还包括向所述个体施加治疗有效 量的辐射。 [0779] 实施方案S44.一种诱导有此需要的个体的癌细胞凋亡的方法，所述方法包括向所 述有此需要的个体给药治疗有效量的实施方案S1至S31之一的化合物、其可药用盐、或其前 药。 [0780] 实施方案S45.实施方案S44的方法，其还包括向所述个体给药治疗有效量的第二 药物。 [0781] 实施方案S46.实施方案S45的方法，其中所述第二药物是凋亡诱导药物。 [0782] 实施方案S47.实施方案S46的方法，其中第二药物是Bcl-2家族拮抗剂。 [0783] 实施方案S48 .实施方案S47的方法，其中所述Bcl-2家族拮抗剂是维奈托克或 navitoclax。 [0784] 实施方案S49.实施方案S44的方法，其还包括向所述个体施加治疗有效量的辐射。 实施例 [0785] X连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)杆状病毒IAP重复序列3(Bir3)结构域通过直接结合 其N端来抑制胱天蛋白酶-9。这一结合导致凋亡的抑制或程序性细胞死亡。XIAP的其他结构 域(Bir2)抑制其他胱天蛋白酶，例如胱天蛋白酶3和7，并且细胞中存在各种XIAP样蛋白，特 别例如cIAP1和cIAP2、Survivin和ML-IAP。这些蛋白虽然与XIAP具有极大的相似性，但具有 127 CN 111556749 A 说　明　书 118/142 页 其他或独特的功能。这些抗凋亡蛋白的天然拮抗剂是蛋白SMAC(胱天蛋白酶的第二线粒体 激活剂)，特别是其N端四肽区域(通用序列AVPI或AVPF的)负责其活性。因此，已经提出了几 种源自SMAC的肽作为治疗化合物。研究人员报告了通过各种方法发现小分子XIAP抑制剂的 情况，并在Hird等人最近的综述文章“Small  molecule  inhibitor  of  apoptosis  proteins  antagonists:a  patent  review”中进行了总结，并且这些小分子XIAP抑制剂或 是具有广谱活性(除某些例外)，或者是对XIAP的Bir2具有选择性的药物。据我们所知，尚未 明确报告XIAP  Bir3选择剂。本文公开了在分子的各个位置具有不同功能的化合物，并且预 期是强效的和选择性的。因此，本文描述了新型的组合物和使用这些药物用于创新性抗癌 疗法的方法，该疗法广泛或选择性靶向蛋白质XIAP、cIAP1和/或cIAP2的Bir3或Bir2结构 域。在一些实施方案中，可以通过将亲电试剂置于如本文所述的分子(例如，通用结构I- VIII的分子)的R2或R7取代基(例如，-CH2SO - -23 、-PO3 、-SO -3 、-SO2NH2、-CH2PO -23 、-CH2SO2NH2、- CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、- SO2CH＝CH2、–COH、-CO-环氧化物、-CO-氮杂环丙烷)中来进一步获得强效和选择性的XIAP  Bir3拮抗剂，导致形成可以与靶表面的独特残基共价相互作用的化合物。在一些实施方案 中，可以获得强效的和双重选择性的XIAP和cIAP1  Bir3拮抗剂。另外，在一些实施方案中， 可以获得不靶向来自该家族的其他蛋白(包括XIAP或cIAP1和cIAP3)的Bir3结构域的强效 和选择性的XIAP  Bir2拮抗剂。在一些其他实施方案中，获得了新型的泛Bir3活性化合物。 本文提供了获得强效的二价药物的手段，该二价药物靶向XIAP和该蛋白家族的其他成员 (包括cIAP1和cIAP2)的Bir3和Bir2。 [0786] 实施例1：XIAP  BIR3选择性化合物 [0787] 本文所述的是具有XIAP  Bir3选择性的化合物139H3和139H2，如图1所示。泛活性 化合物GDG-0152显示为参比化合物，其来自MedChem  Express。在DELFIA置换试验中，该化 合物能有效地从XIAP、cIAP1和cIAP2的Bir3结构域置换生物素标记的AVPF参比肽，其IC50值 分别约是25nM、12nM和19nM。相反，药物139H3和139H2虽然对XIAP的Bir3结构域仍有活性 (IC50分别为194和228nM)，但对cIAP1和cIAP2的Bir3结构域的活性要低得多。 [0788] 化合物139H3和139H2与XIAP的Bir3结构域结合，与其他泛XIAP抑制剂相比增加了 焓。泛活性化合物(如GDG-0152)以有限结合焓进行结合，通常只有约3-5kCal/mol。选择性 药物139H2和139H3被设计为显示增加的结合焓，其转化为对这一靶标的选择性增加。在该 实施例中，GDG-0152ΔH～-5.2kcal/mol，Kd＝95nM；139H3(中图)ΔH～-8.5kcal/mol，Kd＝ 780nM；139H2(右图)ΔH～5.8kcal/mol，Kd＝330nM。 [0789] 化合物139H4靶向XIAP和cIAP1的Bir3结构域，但不具有cIAP2选择性。报告了化合 物139H4的化学结构和3个靶标的DELFIA置换值。此外，还报告了139H4与XIAP的Bir3结合相 关的ITC数据。 [0790] 化合物139H9靶向XIAP、cIAP1和cIAP2的所有Bir3结构域。在图5中报告了化合物 139H9的化学结构与3个靶标的DELFIA置换值。此外，还报告了139H9与XIAP的Bir3结合相关 的ITC数据(Kd～100nM)。 [0791] 化合物139H8和139H7靶向XIAP的Bir2结构域。报告了化合物139H7(图2的左上)和 139H8(图2的右上)的化学结构和抗XIAP的Bir2结构域的DELFIA置换值。作为参比化合物， 报告了诺华化合物LCL-161的相关数据。所有3种化合物的IL50值约为1μM。138H7-P3是139H7 128 CN 111556749 A 说　明　书 119/142 页 (P1)的对映体，并且其显示为阴性对照。然而，与LCL-161不同，这些药物没有抗Bir3结构域 的活性。对于XIAP、cIAP1和cIAP2的Bir3结构域，LCL-161的IC50值分别是53nM、10nM和13nM。 对于139H8和139H8的这些Bir3结构域，IC50值通常分别是>5000nM和>10000nM。 [0792] 实施例2：使用热力学驱动方法设计强效的泛IAP和Lys共价XIAP选择性抑制剂 [0793] 最近，我们报告了对于大量的同属药物或组合文库，可以相当有效地实现结合焓 的快速测定。我们证明使用热力学Craig图可以非常有用地解析共同骨架上不同取代基的 焓和熵贡献，以便设计强效的、选择性的或泛活性的化合物。在我们的实现中，该方法在 XIAP的BIR3结构域中确定了一个关键的Lys残基。我们首次报告了可以共价靶向此类残基 以获得强效和选择性的药物。在白血病、多发性骨髓瘤和胰腺癌的各种模型中，初步细胞研 究表明：衍生药物具有潜在的令人关注的活性模式，尤其是对泛IAP拮抗剂和临床候选药物 LCL161耐药的细胞系。 [0794] 凋亡或程序性细胞死亡是自然的细胞过程，旨在消除体内不需要或受损的细胞。 在健康组织中，促凋亡和抗凋亡蛋白之间存在调节良好的平衡，共同控制这一自然过程的 发生。然而，抗凋亡蛋白表达的失衡可以导致凋亡的缺陷。考虑到这一治疗策略旨在诱导凋 亡，这种现象反过来又可导致肿瘤发生，同时癌细胞对化疗、放疗甚至免疫治疗产生耐药 性。激活促凋亡级联的共同后果是一类消化细胞内容物的胱天蛋白酶(胱天蛋白酶)的最终 激活。凋亡的关键调节因子是凋亡抑制蛋白(IAPs)(1,2)。迄今为止，该蛋白家族已鉴定出8 个成员，其中，X连锁IAP(XIAP)已被证明通过直接结合胱天蛋白酶阻止凋亡。在结构上， XIAP含有3个杆状病毒IAP重复序列(BIR)结构域，并且证明第三BIR结构域(BIR3)强效结合 并抑制胱天蛋白酶-9，而第二BIR结构域(BIR2)和BIR1与BIR2之间的连接基强效抑制效应 子胱天蛋白酶：胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7(3)。除了XIAP外，该家族的另外两个成员(即 细胞IAP1(cIAP1)和细胞IAP2(cIAP2))已被证明与肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)相 互作用，并且据报告产生的复合物拮抗胱天蛋白酶-8的激活，因此抑制TNF受体介导的凋亡 (4-7)。由于其能够阻止胱天蛋白酶激活和抑制凋亡的能力，XIAP、cIAP1和cIAP2在许多肿 瘤细胞系和人类肿瘤组织中过表达，导致抗癌治疗的预后不良(8-12)。这些观察结果激发 了对这些蛋白可能有效的抑制剂的强烈药物搜索(13-17)。如上所述，凋亡是一个受到严格 调控的过程，在正常细胞中发现了一种天然的IAP抑制剂——第二线粒体衍生的胱天蛋白 酶激活剂(SMAC)。SMAC是一种线粒体蛋白，当在促凋亡信号后释放到细胞质中时，其与 cIAP1/2和XIAP二者强效地结合，从而抵消其抗凋亡活性(18-20)。线粒体释放到细胞质后， 蛋白水解SMAC的激活暴露了序列Ala-Val-Pro-Ile(AVPI)的N端四肽，该序列介导其与 XIAP、cIAP1和cIAP2的相互作用。特别地，二聚体SMAC与XIAP的BIR2和BIR3结构域二者均结 合，因此拮抗XIAP与胱天蛋白酶-9和胱天蛋白酶-3/7二者的结合(21-23)。相反，在cIAP1和 cIAP2中，SMAC  AVPIN端肽仅与其BIR3结构域强效地结合5。在这些前提下，可以模拟SMAC  AVPI肽的药物可以作为潜在的新的治疗药物来恢复由XIAP和/或cIAP1/2表达驱动的肿瘤 的凋亡(24-45)。迄今为止，报告的大多数SMAC模拟物要么是泛IAP拮抗剂，这意味着它们强 效地抑制XIAP、cIAP1和cIAP2(23-26,28,30-43)而对cIAP1或cIAP1/2具有选择性的化合物 只有很少的例子(30)。迄今为止，几种泛IAP抑制剂已被证明在细胞和动物模型中作为单一 药物发挥作用(6,19,26,36)，并且少数(7,20,27,37)进入后期临床试验(4,24,26,27,42)。 然而，从机制上讲，AVPI模拟物的作用非常明显，取决于细胞系和给定药物对XIAP相对于 129 CN 111556749 A 说　明　书 120/142 页 cIAP1或cIAP2的相对亲和力，并且迄今为止抗一个成员相对于抗所有家族成员的益处仍是 一个悬而未决的问题(30,46)。除了中度选择性XIAP  BIR2结构域拮抗剂(47)，尚未报告仅 靶向XIAP的强效和选择性药物。在我们最近的研究中，我们报告了通过使用热力学驱动的 筛选方法，XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域表面的微小变异P2可能是实现此类药物的潜 在目标(48)。在这里，我们报告了详细的热力学驱动的构效关系研究，其产生了可逆性或共 价靶向XIAP的BIR3结构域的创新药物。首先，我们证明了仔细考虑结合焓和结合熵可以用 来获得强效和泛活性或选择性的化合物。此外，我们证明了通过在其表面仔细靶向独特的 Lys残基可以获得选择性共价XIAP拮抗剂。因此，不仅报告的药物应该有助于破译XIAP相对 于cIAP1/2作为临床靶标的相对潜力，而且为设计靶向结合位点Lys残基的共价抑制剂开辟 了道路。最后，我们的研究表明，结合热力学参数的测定可以成功地用于分析构效关系，并 提供一个通用途径来指导冗长且通常不可预测的点对点优化过程。 [0795] 新型IAP拮抗剂的热力学驱动设计。最近，我们报告了一种新型的基于焓的集中组 合文库筛选策略，旨在鉴定靶向XIAP、cIAP1或cIA的新结合模体P2(48)。在这项工作中，一 个包含～100,000个具有Ala-XXX结构的化合物的四肽库(其中X代表了46个天然和非天然 氨基酸，其在BIR3上占据了SMAC结合口袋的P2-P3-P4位置(图7A))揭示了序列Ala-pTyr- Pro-(4F)Phe-NH2或N-Me-Ala-(对膦酰基甲基)Phe-Pro-Phe-NH2的XIAP  BIR3的新型共有模 体(化合物1，图7G)。然而，尽管与参比肽(-7.8kcal/mol)(图7A-7C；表1)或其他泛IAP抑制 剂如LCL161(图7D-7F，ΔH＝-5.2kcal/mol)、AT-406或GDC-0156(ΔH分别为-6.5kcal/mol 和-5.2kcal/mol；图13)相比，该药物对XIAP  BIR3的结合焓(ΔH)显著较高，为-12.2kcal/ mol(图7G-7I)(26)，但与cIAP1/2相比，其在抑制XIAP的BIR3结构域方面仅表现出适度的但 令人鼓舞的选择性(图7I)(48)。因此，我们的工作假设是，选择对给定靶标表现出最大ΔH 结合的配体也会表现出最大的选择性(49)。因此，基于新发现的共有模体，我们试图通过在 通用序列NMe-Ala-P2-Pro-Phe-NH2(表1)的四肽的P2位迭代合成和测试多种膦酰基甲基 (phosphonomethyl)或磷酸酯(phosphate)生物等排体来获得新型的XIAP  BIR3靶向药物。 通过与XIAP的BIR3结构域结合的焓对药物进行排序发现，在P2具有形式负电荷的化合物 (如4-砜-Phe(化合物2，表1))显示出与XIAP的BIR3结构域结合的最大-ΔH，并且与我们的 中心假设一致，这些药物也显示出最大的选择性，尤其是对XIAP对cIAP1，化合物1对于XIAP 和cIAP1的IC50值分别是35nM、197.6nM(图7I)，并且化合物2对于XIAP和cIAP1的IC50值分别 是38.3nM、143.5nM(表1)。如我们最近所述的(48)，所报告的IC50值代表了该药物在解离增 强镧系元素荧光免疫分析(DELFIA)置换分析平台中从生物素化AVPI肽置换给定靶标结合 的能力。为了进一步评估是否还可以通过改变P4位置来进一步实现效力和选择性，我们对 一些具有通用序列NMe-Ala-Val-P3/P4的化合物(其中P3/P4代表Pro-Phe生物等排体)使用 焓筛选方法，对抗XIAP的BIR3结构域进行设计、合成和检测(表1，图11A-11B)。在合成和检 测的32种化合物中，我们选择了结合ΔH>4kcal/mol的化合物。然而，当随后在完全等温滴 定量热法(ITC)测量和DELFIA置换试验中检测所选药物时，我们发现ΔH值和解离常数(Kd) 相关差，这表明每种药物对与XIAP的BIR3结构域结合表现出不同的熵贡献。因此，为了预测 P2和P3/P4元素的给定组合是否可以产生更大效力和/或更有选择性的化合物，我们计算了 每个元素相对于参比分子(即NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2)与XIAP的BIR3结合的焓和熵贡 献。本质上讲，考虑到NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2的结合热力学(图7B)，根据实验值计算差 130 CN 111556749 A 说　明　书 121/142 页 异δΔH和δ(-TΔS)值，并分配至NMe-Ala-P2-Pro-Phe-NH2化合物(表1)中的每个P2元素和 NMe-Ala-Val-P3/P4药物(表2)中的每个P3/P4元素。我们发现，使用每种药物的δΔH对δ(-T ΔS)的热力学Craig图报告数据是有用的(图8A)。在该图中，接近对角线的化合物将具有与 参比分子NMe-Ala-Val-Pro-Phe-NH2相似的XIAP  BIR3的ΔG值(因此，解离常数相似)，而位 于平行于该对角线的虚线上的配体的解离常数约为参比化合物的4倍大(较小的效力，上 线)或6倍小(较大的效力，下线)(图8A)。此外，基于我们以前的假设，与cIAP1或cIAP2相比， 具有更大结合ΔH的化合物也可以对XIAP的BIR3产生更高的选择性。因此，为了探索这一热 力学Craig图的实用性，我们选择了我们预测能够赋予XIAP的BIR3结构域最大效力或最大 选择性的元素的适当组合(图8B)。因此，合并化合物2(δΔH＝-0.5kcal/mol，δ(-TΔS)＝ 0kcal/mol)和化合物19(δΔH＝0.3kcal/mol，δ(-TΔS)＝0.2kcal/mol)(在最大焓之间而 效力损失不太多的最佳折衷化合物)得到化合物22(其ΔH值是-8.4kcal/mol，-TΔS值是 0.1kcal/mol，显著接近这两种化合物的预测加和值(表2，图8B-8D)。同样，合并具有最大结 合自由能ΔG的化合物(即化合物14(δΔH＝1.4kcal/mol，δ(-TΔS)＝-2.3kcal/mol))和化 合物17(δΔH＝1.7kcal/mol，δ(-TΔS)＝-2.4kcal/mol)得到药物化合物31(其ΔH值是- 5.1kcal/mol，-TΔS值是-4.5kcal/mol)，再次显著这接近两种化合物的加和值(表2，图8B- 8D)。表1和表2中报告的药物的系统合并显示了热力学Craig图(图8B，8C)的显著预测能力。 根据这些研究，化合物31是最有效力的，但是由于与XIAP较小的结合ΔH可能没有特别的选 择性，而化合物22由于其对该靶标的最大结合焓，预测其对XIAP  BIR3的选择性最高。与这 些预测一致，在抗XIAP、cIAP1和cIAP2(其IC50值分别是37.1nM、4.5nM、15nM)的DELFIA试验 中，化合物31在SMAC肽的置换中是非常有效力的(图8E，表3)。然而，正如所预测的，化合物 22对XIAP具有选择性，其对于XIAP以及cIAP1和cIAP2的IC50值分别是约190.7nM和>1000nM (图8E，表3)。 [0796] 表1.XIAP  BIR3靶向药物的不同P2和P3/P4取代基的结合亲和力和热力学参数。使 用抗XIAP的BIR3结构域的ITC测量值计算ΔH、-TΔS和Kd。所报告的ΔH值的置信区间水平 是95％。δ(ΔH)和δ(-TΔS)是关于XIAP和参比肽N-Me-AVPF-NH2的BIR3之间结合热力学的 ΔH或–TΔS差(ΔH＝-7.8kcal/mol，且–TΔS＝-1kcal/mol)。该差的计算如下：δ(ΔH)＝Δ H-ΔH参比，且δ(-TΔS)＝-TΔS–(-TΔS参比)。 131 CN 111556749 A 说　明　书 122/142 页 [0797] [0798] 表2.由P2和P3/P4取代基组合中得到的XIAP  BIR3药物的实验和预测热力学参数 的比较。使用抗XIAP的BIR3结构域的ITC测量值计算ΔH实验、-TΔS实验和ΔG实验。所报告的Δ Hexp值的置信区间水平是95％。ΔH预测、-TΔS预测和ΔG预测的计算如下：ΔX预测＝ΔX参比 (ΔX)P2 (ΔX)P3/P4，其中ΔX参比是参比药物N-Me-AVPF-NH2的热力学参数(ΔH＝-7.8kcal/mol，且–T ΔS＝-1kcal/mol)，且δ(ΔX)值如表1所示进行计算。 [0799] 132 CN 111556749 A 说　明　书 123/142 页 [0800] 133 CN 111556749 A 说　明　书 124/142 页 [0801] [0802] 表3.由不同P2和P3/P4取代基组合设计的XIAP  BIR3靶向药物的相对结合亲和力 和选择性。使用DELFIA置换试验，获得XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50值(具有标准 误)。以cIAP1或cIAP2的IC50值与XIAP的IC50值的比值来计算选择性。 [0803] [0804] 靶向BIR3结构域残基Lys311的强效和选择性的共价XIAP拮抗剂。尽管使用热力学 Craig图有助于推导出新型的泛IAP(化合物31)和中等选择性XIAP  BIR3药物(化合物22)， 但如通过我们的对接研究(图7A-7I)和XIAP、cIAP1和cIAP2之间的序列比对所证实的，我们 使用单点突变分析进一步研究了这一选择性的基础，其已经鉴定出XIAP的残基Lys311可能 是这些蛋白之间的区别特征。在cIAP1和cIAP2中，这一位置被谷氨酸(48)占据，而大部分其 他SMAC结合位点残基在该3种蛋白中是保守的。该化合物的性质也表明Lys311可能参与了 我们的药物对XIAP的选择性，呈现形式负电荷的药物显示出最大的结合焓和比中性化合物 更大的选择性，表明可能形成了盐桥。因此，考虑到我们最具选择性的配体可能与Lys311并 列，我们试图获得新的P2衍生物，其含有可以与该残基共价和特异性反应的亲电试剂。在各 种可能的亲电试剂中(表4)，在P2的位于L-二氨基丙酸侧链上的磺酰氟的引入(L-Dap；图 9A)将该亲电试剂置于适当距离和并列位置以与Lys311反应，而不改变其他亚结构的位置。 事实上，我们发现这一药物与XIAP的BIR3有效地形成了共价加合物，如使用XIAP的BIR3与 药物NMe-Ala-pSFB-Dap-Pro-Phe-NH2(化合物32，其中pSFB-Dap代表通过酰胺键在P2与L- 134 CN 111556749 A 说　明　书 125/142 页 Dap(L-二氨基丙酸)的侧链氨基偶联的对磺酰氟苯甲酸)之间复合物的SDS凝胶电泳和质谱 (图9B，9C)可以清楚观察到的。这一化合物抗XIAP  BIR3的IC50值是11.3nM，与之相对，cIAP1 和cIAP2的IC50值分别是181nM和304nM(图9D，表4)。这些结果证实了我们的假设，即，我们可 以设计一种可以选择性靶向仅存在于XIA  PBIR3中Lys311的化合物。因此，这一共价P2取代 基与上述已鉴别的P3/P4(或原则上任何先前确定的P3/P4取代基，例如那些存在于临床候 选药物GDC-0152或LCL161中的取代基)的适当组合可以产生强效和选择性的XIAP拮抗剂。 因此，制备了表4中列出的几种药物。在这些药物中，化合物34(在P3/P4具有2-(3-氟苄基)- 6-(吡咯烷-2-基)吡嗪；图9E)显示出对于XIAP  BIR3显著的IC50值16.6nM，而对cIAP1和 cIAP2的抑制作用则非常温和(对于这两种蛋白，其IC50值均>200nM)(图9H)。SDS凝胶电泳和 质谱数据证实了该药物与XIAP  BIR3(图9F、9G)(而非与cIAP1或cIAP2(图9J))的共价相互 作用。我们不仅在Lys311处使用Glu(XIAP  BIR3  K311E)突变XIAP  BIR3，而且在附近的 Lys322处使用Ala(XIAP  BIR3  K322A)突变XIAP  BIR3，以进一步证实共价相互作用是否对 Lys311具有特异性。SDS凝胶电泳数据确证，当目标蛋白具有Lys311时，即存在共价相互作 用(图9I)。此外，在化合物34的DELFIA置换试验中，在XIAP的BIR3中使用谷氨酸突变Lys311 导致亲和力下降(当检测该药物抗Lys311Glu突变时，wt-BIR3的IC50值从16.6nM降至>1μM， 而该抑制不受用Ala进行的Lys322突变的影响，IC50＝19.7nM；图9K)，进一步明确证实了我 们的SDS凝胶数据表明XIAP  BIR3  Lys311为该共价化合物的靶标。 [0805] 表4.XIAP  BIR3靶向共价药物的相对结合亲和力和选择性。使用DELFIA试验，获得 了测试药物从XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域置换参比AVPI肽的能力的IC50值(具有相应 标准误差)。以cIAP1或cIAP2的IC50值与XIAP的IC50值的比值来计算选择性。 135 CN 111556749 A 说　明　书 126/142 页 [0806] [0807] 新型的泛IAP药物和XIAP-BIR3共价药物均对LCL161耐药细胞系有效并使细胞系 对化疗敏感。为了进一步表征所鉴定化合物的细胞活性，我们检测了其对LCL161耐药的急 性淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系MOLT-4的活性。该细胞活性试验证实了LCL161对该细胞 系没有特别的活性，尽管它引起cIAP1和cIAP2的显著降解。相反，泛IAP化合物31和XIAP  BIR3共价化合物34(图10A)在单位微摩尔范围内的IC50等效。有趣的是，在这一细胞系中，化 合物31能够诱导cIAP1和cIAP2的降解，如LCL161一样，并与其泛IAP抑制活性的预期一致， 而化合物34(及其无活性的非对映体化合物34*)与其他两种IAPs相比，诱导这些蛋白降解 的效果较差，与其对XIAP  BIR3的活性增加一致(图10B)。为了进一步证实这些数据，考虑到 LCL161在临床试验中用于多发性骨髓瘤(MM)的临床应用，我们将我们的药物与LCL161在一 组多发性骨髓瘤(MM)细胞系的活性进行了一一比较。在检测的6种MM细胞系中，已知2种对 LCL161敏感(即H929和L363)，而已知另外4种对LCL161耐药(即MM1S、RPMI8226、LP1和 U266)。一致地，我们发现LCL161在两种敏感细胞系中特别活跃；同样，化合物31和化合物34 二者在这些LCL161敏感MM细胞系中大致等效(图10C)。然而，与MOLT-4的数据一致，化合物 31和34(但不是其活性较低的对映体34*)对LCL161耐药的MM细胞系RPMI  8226、LP1和U266 同样有效，而只有化合物34对细胞系MM1S有效(图10C)。最后，为了评估我们的药物是否可 以恢复化疗抗性细胞系中的癌细胞敏感性，我们在各种胰腺癌细胞系中检测了与吉西他滨 136 CN 111556749 A 说　明　书 127/142 页 联合的LCL161、化合物31和化合物34(图10E)。在对吉西他滨最敏感的细胞系(仅表达XIAP 的MIA  PaCa-2；图10D)中，考虑到吉西他滨作为单一药物的疗效，SMAC模拟物的作用最好是 相加的(图10E)。然而，对于不太敏感的细胞系(如BxPC3)和最大程度上对吉西他滨耐药的 细胞系PANC-1(均表达XIAP、cIAP1和cIAP2；图10D)，LCL161和更大程度的化合物31均能够 显著恢复吉西他滨的生长抑制(图10E)。为了排除我们的药物与LCL161相比的活性可能是 由于XIAP的BIR2结构域的抑制，表达了BIR2结构域并进一步开发了DELFIA试验，并对化合 物进行了检测。在补充表5中报告的数据表明，与LCL161一样，我们的药物对该结构域仅表 现出适度的亲和力(在微摩尔范围内)。 [0808] 表5.使用DELFIA置换试验获得XIAP的BIR2结构域的IC50值(具有相应标准误差)。 [0809] [0810] 在药物发现领域，有效治疗剂的设计往往依赖于一个冗长而精细的迭代过程，称 为先导优化过程。在此类过程中，对先导化合物的化学结构进行迭代修饰，以提高疗效，并 且在大多数情况下，对给定靶标也具有选择性。在一些情况下，泛活性化合物(即同时抑制 一类给定蛋白中几个成员的药物)是期望或需要的，以达到最大疗效。在靶向蛋白-蛋白相 互作用(PPI)方面，这些研究通常主要依赖于使用生化试验评估测试药物的效力，该生化试 验可以测量新分子置换参比化合物的能力。因此，通常可以通过测量测试药物的IC50值来遵 循效价的迭代优化，和对数据进行解释，并用于指导下一次合成和测试的迭代。当得到可用 于制定假设的测试药物和一个或多个靶标的复合物的结构数据支持时，这一方法最为适 合。最近，在先导优化过程的两端引入了生理方法的使用，特别是对于PPI拮抗剂的设计，首 先作为筛选工具，在基于片段的药物发现中发现初始片段先导，并最后验证少数优化的药 物。传统上，在优化过程中，生化IC50测量值通常是优选的，因为这些提供了一种更快速和成 本效益更高的方法来对次序药物进行排序。然而，我们和其他人最近报告，对于大量的同类 药物(49)或组合文库(48)可以相当有效地实现结合焓的快速测定。我们的工作假设是，显 示最大结合焓的配体不仅会对给定靶标产生更大的效力，而且会产生更高的选择性(48)。 然而，我们发现这一假说只是部分正确的，特别是在疗效方面，因为不可预测的焓/熵补偿 机制在决定给定分子的结合亲和力中起主要作用(50)。在这一研究中，我们靶向XIAP的 BIR3结构域，因为迄今为止发现的大多数已知抑制剂通常对该蛋白家族的另外两个成员更 有效力，即cIAP1和cIAP2(51)。这些四肽模拟物的结合特性已经得到确认，在位置P1和P3上 总是分别需要Ala和Pro残基(或类似物)，而脂族和芳族残基在P2和P4分别是优选的(图 7A)。最近，我们使用抗XIAP的BIR3结构域的焓筛选活动意外地发现，位置P2可被磷酸酪氨 酸残基占据，导致分子与XIAP  BIR3的结合焓较大(48)。同样，用非水解4-膦酰基甲基-苯丙 氨酸替换AVPF中的P2缬氨酸残基得到了具有增加的结合–ΔH的药物(化合物1)(图7G，7H)， 在生化置换试验中对XIAP  BIR3的选择性相对高于cIAP1/2(XIAP、cIAP1和cIA  P2的BIR3结 构域的IC50值分别是35nM、198nM和364nM；见表1)。为了评估基于热力学的构效关系(SAR)研 137 CN 111556749 A 说　明　书 128/142 页 究是否可以用于将这些初始药物优化为更大效力和更有选择性的，和/或更大效力和泛活 性的化合物，我们系统地探索了不同的取代：在P2位置用4-膦酰基甲基-苯丙氨酸的生物等 排体的取代，以及在P3/P4用具有吡咯烷-芳香部分的生物等排体的取代(表1，图11A-11B)。 特别地，试图预测给定的P2和P3/P4元素组合是否可能导致更强效和/或更高选择性的化合 物，我们决定将与每个P2和P3/P4元素相对于参比分子化合物(即NMe-Ala-Val-Pro-Phe- NH2)的XIAP的BIR3结构域结合的焓和熵贡献制成表格。因此，根据实验ITC曲线将δΔH和δ (-TΔS)差值制成表格，并分配给NMe-Ala-P2-Pro-Phe-NH2化合物中的各P2元素和NMe- Ala-Val-P3/P4药物中的各P3/P4(表1)。使用各药物的δΔH对δ(-TΔS)的热力学Craig图 (图8A)报告这些值，提供了各元素熵-焓补偿现象的可视化。事实上，在该图中，接近或位于 对角线上的化合物将具有与参比分子相似的结合ΔG(因此，具有相似的解离常数)，与ΔH 和-TΔS无关。例如，尽管具有较大的结合ΔH(其完全被熵的伴随损失补偿)，但在P2的4-膦 酰基甲基-苯丙氨酸残基(化合物1，表1，图7G)与NMe-AVPF-NH2大致等效(表1，图8A)。然而， 虽然改变单个取代基的熵/焓补偿是非常具有挑战性的(50)，但基于其各自的熵和焓对结 合的贡献，我们试图验证是否有可能预测组合P2和P3/P4元素的热力学曲线。我们发现热力 学参数的简单可加性导致各种包含各种P2和P3/P4元素组合的药物(图8C，表2)中的预测热 力学值(ΔH预测和-TΔS预测)和实验热力学值之间非常接近的一致性。实际上，使用简单的关 系ΔX预测＝ΔX参比 δ(ΔX)P2 δ(ΔX)P3/P4(其中，ΔX参比是参比药物N-Me-AVPF-NH2的热力学参 数(ΔH＝-7.8kcal/mol，且–TΔS＝-1kcal/mol)，且每个P2和P3/P4元素的δ(ΔX)值如表1 所计算)，我们可以预测ΔH预测、-TΔS预测和ΔG预测。例如，合并化合物2的P2元素与化合物19的 P3/P4得到化合物22(ΔH预测d-8＝kcal/mol，ΔH实验＝-8 .8；-TΔS预测＝-0 .8，-TΔS实验＝ 0.1kcal/mol)，而合并化合物14的P2和化合物17的P3/P4得到化合物31(ΔH预测-4.7＝kcal/ mol，ΔH实验＝-5.1；-TΔS预测＝-5.7，-TΔS实验＝-4.5kcal/mol)(图8B)。表2报告了组合分子 及其各自的预测和实验热力学值的完整列表，而图8C报告了说明相关性的图。使用DELFIA 置换试验，我们还发现热力学Kd值和IC50值之间有非常好的相关性(表3)。此外，为了评估这 些药物的选择性，还测定抗cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50值(表3)。根据这些研究，我们 得出结论，在各种取代基的热力学参数中可以观察到几乎可加性的行为，并且热力学Craig 图可以用于选择具有预测所需结合热力学的取代基的适当组合。例如，选择能够提供最大 结合焓的药物也与最大选择性相关，如化合物28所示例，具有与XIAP  BIR3结合的最大ΔH 的药物(ΔH＝-14kcal/mol；图8A，表2)也导致最大的选择性，但并不是效力最强的药物(表 3)。同样，化合物31是效力最强的药物之一，但由于其结合焓相对较小(ΔH＝-5 .1kcal/ mol；图8A，表2)，因此预期其选择性也较低，如实验观察结果所示(表3)。这些研究清楚地表 明，热力学测量旨在解析先导分子中各种取代基的熵和焓贡献，可以非常有效地在先导优 化过程中选择具有最理想结合谱的化合物。由于众所周知的焓/熵补偿问题，尽管该方法在 鉴定强效泛活性化合物(如化合物31)方面非常成功，但获得甚至相对适度的选择性往往以 牺牲效力为代价。 [0811] 因此，我们接下来进行了分子建模研究，试图使观察到的部分选择性合理化，并设 计更有效力和选择性的药物。正如我们在最近的工作中所认识到的，对于P2  pTyr衍生物选 择性，合理有效的残留是Lys311，其事实上是cIAP1和cIAP2二者中的Glu残基。最近，出现了 一些报道，其通过在现有配体上引入适当设置的亲电试剂，成功地证明了在蛋白活性位点 138 CN 111556749 A 说　明　书 129/142 页 中Lys残基的共价靶向(52)。这些示例包括不仅靶向活性位点的催化和非催化Lys残基(53, 54)，还(也许最令人兴奋的是)靶向蛋白-蛋白界面处的表面暴露Lys残基，如最近的共价 Mcl-1抑制剂(55)和MDM2/P53相互作用的共价抑制剂(56)的示例。因此，根据我们的观察， 我们的药物可能靶向Lys311，我们在不同的P2位置引入了磺酰氟(表4)，并通过各种方式评 估这些所得药物与XIAP  BIR3形成稳定共价键的能力。使用分子模型，我们可以预测将对磺 酰氟-苯甲酸偶联到P2二氨基丙酸(Dap)的侧链会将亲电试剂与Lys311并列，并可以形成共 价键(图9A)。令人兴奋的是，如通过SDS凝胶电泳和质谱所检测的，药物32(P2对磺酰基苯甲 酸Dap；P3/P4，Pro-Phe-NH2)与XIAP  BIR3形成稳定的共价键(图9B，9C)。在DELFIA置换试验 图中，与cIAP1和cIAP2相比，化合物32对XIAP  BIR3的作用显著更强(表4，图9D)。共价结合 是相当有选择性的，因为磺酰氟从对位改变为间位位置导致不完全反应和活性降低(表4， 图14)。接下来我们将化合物22的P3/P4元素引入化合物32获得化合物34(图9E)，因此保留 了选择性(表4)并降低了分子的tPSA(化合物32和化合物34的tPSA值分别是 和 )。 我们能够分离该药物的两种非对映体，其在吡咯烷基部分的手性不同。使用SDS凝胶检测化 合物34和34*这两种药物对抗XIAP  BIR3清楚地揭示了只有一种药物化合物34而不是其非 对映体化合物34*与蛋白形成共价加合物(图9F)。此外，为了进一步确定Lys311是这些共价 药物靶向的残基，我们生产了单突变蛋白，其中Lys311或附近的Lys322(图9A-9K)分别突变 为Glu和Ala。在不存在和存在化合物34的情况下，用这些蛋白质进行SDS凝胶电泳确实揭示 仅与wt  BIR3和Lys322Ala突变体(保留Lys311)存在共价加合物，而对于Lys311Glu突变体 则未观察到共价加合物(图9I)。最后，在类似的SDS凝胶电泳实验中，我们也注意到共价加 合物的形成只发生在化合物34和XIAP  BIR3之间，而不是与cIAP1或cIAP2的BIR3结构域之 间(图9J)。化合物34抗BIR3结构域的IC50值的研究确实表明，与cIAP1和cIAP2相比，该分子 对于抗XIAP的BIR3非常有效力和具有选择性(图9H，表4)。因此，在XIAP的BIR3中使用谷氨 酸突变Lys311导致化合物34的亲和力下降而活性不受Lys322突变的影响(图9K)。因此，热 力学驱动方法确定了两类可能的新型拮抗剂：化合物31(一种新型泛IAP抑制剂)和化合物 34(一种共价XIAP  BIR3抑制剂)。值得注意且与预期一致的是，化合物31的活性不受突变 Lys311或Lys322的影响(图12)。共价药物的另一个优点可能是与带电的可逆药物(如化合 物1)不同，其拥有相对较大的tPSA( 2)，使用亲电试剂替换带电荷的部分减少了极性表 面积(例如，如在化合物34( 2)中)，推测增加了细胞通透性(57)。最后，化合物31 和LCL161都具有相似的tPSA值 2。 [0812] 目前对于这些靶标的最新药物是诺华临床候选药物LCL161，其在我们的DELFIA试 验中，在置换参比AVPI肽时抗XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的IC50分别是52.7、10.4和 12.9nM。该药物目前正处于临床试验阶段，用于多种适应症，包括多发性骨髓瘤和胰腺癌。 该药物在多发性骨髓瘤中的活性尚不完全清楚，但怀疑主要是由于其能够激活cIAP1/2抑 制导致的免疫反应，而不是通过XIAP抑制使癌细胞对凋亡敏感(10,58)。LCL161对几种细胞 系无活性，例如，其作为单一药物在儿童癌症临床前模型中显示有限的体外和体内活性 (59)。因此，据报道，急性淋巴细胞性白血病(ALL；最常见的儿童癌症类型)细胞系MOLT-4对 该药物不敏感(60)。同样，在不同的实验室检测了几种MM细胞系，其中有许多对LCL161耐药 (61)。由于我们的药物的结合和选择性不同，我们试图在这些细胞系中与LCL161并排进行 检测。当并排检测药物31和34与LCL161抗MOLT-4时，我们注意到，虽然LCL161在诱导cIAP1 139 CN 111556749 A 说　明　书 130/142 页 和cIAP2降解方面非常有效(图10B)，但该药物在抑制细胞存活率方面的效力低于化合物34 和化合物31二者(图10A)。这可能归因于我们的药物对XIAP  BIR3的亲和力增加，尽管我们 的数据在这方面仍然是推测性的，需要进一步的研究。同样，当针对一组MM细胞系(LCL161 敏感(H929和L363；图10C)和LCL161耐药(RMPI、LP1和U266；图10C))分析药物时，我们再次 观察到我们的化合物31和化合物34在这些细胞系中同样良好地抑制了细胞增殖(图10C)， 而只有化合物34对抗MMS1细胞系有效。在所有实验中，化合物34的活性较低的对映体(即化 合物34*)无效，可能排除了由于亲电试剂导致的非特异性细胞杀伤作用。 [0813] LCL161目前正处于与Abraxane和吉西他滨联用抗晚期胰腺癌的临床试验 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01934634)。为了评估我们的药物是否可以 增强吉西他滨(GEM)在GEM敏感的BxPC3和MIAPaCa-2细胞系(图10E)以及GEM耐药的PANC-1 细胞系(图10E)中的活性，我们检测了在联用中的我们的药物。对于对GEM敏感的MIA-PaCa- 2细胞系，我们发现只有化合物31最多具有中度显著加和效应(图10E)。然而，当化合物34或 化合物31与表达所有这3种IAPs的细胞系PANC-1和BxPC3联用(图10D)时，我们观察到显著 的协同作用，化合物31对GEM耐药的PANC-1细胞系产生最显著的作用(图10E)。 [0814] 显然，三种癌基因的表达和调节之间复杂的相互作用以及LCL161与我们的药物相 比不同的活性可以导致一个或其他分子对某些细胞系或情况(单一药物对联用)表现更好。 因此，我们的药物在肿瘤学和其他适应症如肺纤维化方面的全部潜力尚未完全确定(62)， 这将需要进行额外的细胞机制研究，随后进行详细的体内药理学和功效研究，并可能涉及 进一步的优化，包括评估化合物34的各种先导，探索化合物34和化合物31二者的其他P3/P4 取代基，或获得这些药物的同源或异源二聚体形式(33,35,51,63)。尽管如此，我们仍然认 为我们的工作提出了几个新型的见解，不仅是对这类重要靶标的抑制，而且是对使用热力 学参数来指导先导优化过程，以及用共价药物靶向Lys残基。我们的发现和考虑可以普遍适 用于其他靶标，特别是那些涉及蛋白-蛋白相互作用(PPI)的靶标，其中肽或肽模拟物性质 的配体可以以模块化方式进行设计。考虑到PPI代表了很大程度上未开发的靶标空间，我们 认为我们的研究为可能的有效策略提供了新的见解，以指导针对这类具有挑战性的药物靶 标的强效和选择性的药物的识别和优化。 [0815] 实施例3：材料和方法 [0816] 一般化学：溶剂和药物为市售产品，未经进一步纯化即可使用。使用NMR谱检查浓 度并记录在Bruker  Avance  III  700MHz上。在Agilent  LC-TOF仪器上采集高分辨率质谱数 据。在配备PDA检测器和流分收集器的JASCO制备系统(由ChromNAV系统(JASCO)控制)中进 行RP-HPLC纯化(Luna  C18  10μ  10  x  250mm(Phenomenex))至纯度>95％。使用CombiFlash  Rf(Teledyne  ISCO)进行中间体的RP色谱分析纯化。LCL161购自MedChem  Express。 [0817] 非天然AA的Fmoc保护 [0818] [0819] 将未经保护的氨基酸(1当量)和Na2CO3(3.75当量)溶于THF/水(1:1)并冷却至0℃。 将Fmoc氯化物(1.1当量)溶于THF并在10min内逐滴加入该混合物中。在0℃下搅拌反应2h， 然后减压蒸发有机溶剂，并使用3M  HCl将pH值降至0。用AcOEt(3x)萃取水相，用Na2SO4干燥 140 CN 111556749 A 说　明　书 131/142 页 收集的有机相，过滤并蒸发。使用制备型RP色谱法和水/乙腈(10％-100％)对所得粗品进行 纯化。使用HRMS表征受保护的氨基酸。 [0820] 氨基酸 计算质量 实测质量 收率 DL-2,氟-4,三氟甲基-5,甲基-苯丙氨酸 487.1407 488.1479[M H] 94.9％ DL-2,氟-4,三氟甲基-苯丙氨酸 473.1250 473.1245[M H] 50.8％ DL-3,氯-4,三氟甲基-苯丙氨酸 512.0852 512.0681[M Na H] 96.9％ DL-3,氯-5,三氟甲基-苯丙氨酸 512.0852 512.0687[M Na H] 72.6％ [0821] 通用的肽合成：除了在Liberty  Blue  Peptide  Synthesizer(CEM)的Rink酰胺树 脂上使用标准微波辅助Fmoc肽合成方案外，使用Innopep的标准固相合成方案或我们实验 室的标准固相合成方案合成肽。对于每个偶联反应，使用6当量的Fmoc-AA、3当量的DIC和1 当量的OximaPure在4.5mL  DMF中的混合物。该偶联反应在90℃下进行5min。用20％哌啶的 DMF(2x3mL)溶液在90℃下处理树脂结合肽3min，进行Fmoc脱保护。 [0822] 使用含TFA/TIS/水/苯酚(94:2:2:2)的裂解混合物将肽从Rink酰胺树脂中裂解 3h，使用树脂过滤裂解溶液，减压蒸发，在Et2O中沉淀该肽，离心并在高真空下干燥。使用 Luna  C18色谱柱(Phenomenex)和含0.1％TFA的水/乙腈梯度(5％至70％)，通过制备型RP- HPLC纯化粗肽。通过HRMS表征最终化合物。 [0823] 共价化合物(32,33,34)的一般合成 [0824] [0825] 在Liberty  Blue  Peptide  Synthesizer(CEM)的Rink酰胺树脂上使用标准微波辅 助Fmoc肽合成方案来合成化合物33和34。对于每个偶联反应，使用6当量的Fmoc-AA、3当量 的DIC和1当量的OximaPure在4.5  mL  DMF中的混合物。该偶联反应在90℃下进行5  min。通 141 CN 111556749 A 说　明　书 132/142 页 过用20％的哌啶在DMF中的溶液(2x3mL)在90℃下处理树脂结合肽3  min，从而进行Fmoc脱 保护。 [0826] 在2-氯三苯甲基氯树脂(2-chlorotrityl  chloride  resin ,2CTC)上使用标准 Fmoc肽合成方案来合成化合物34。对于每个偶联反应，使用3当量的Fmoc-AA、3当量的HATU 和5当量的DIEA在1.5  mLDMF中的混合物。该偶联反应在室温下进行45  min。通过用20％的 哌啶在DMF中的溶液(2x3mL)处理树脂结合肽15  min，从而进行Fmoc脱保护。 [0827] 使用Dap(ivDde)的正交保护侧链在树脂上完成共价先导的引入，使用4％N2H2的 DMF溶液(3x5mL)经5  min去除所述Dap(ivDde)的正交保护侧链。然后将3-或4-氟磺酰基苯 甲酸(1.2当量)、HATU(2当量)和DIEA(5当量)的DMF溶液加入树脂中进行过夜偶联。 [0828] 根据合成中使用的树脂选择裂解条件： [0829] 1.使用含TFA/TIS/水/苯酚(94:2:2:2)的裂解混合物将肽从Rink酰胺树脂中裂解 3  h。从树脂过滤该裂解液，减压蒸发，在Et2O中沉淀该肽，离心并在高真空下干燥。 [0830] 2.为了从2CTC树脂中获得完全保护的序列，使用含有AcOH/TFE/DCM(1:2:7)的裂 解混合物。 [0831] 在这两种情况下，使用Luna  C18色谱柱(Phenomenex)和含0.1％TFA的水/乙腈梯 度(5％-70％)，通过制备型RP-HPLC纯化粗肽。通过HRMS表征最终化合物。 [0832] 化合物34的合成 [0833] [0834] 将完全保护的二肽(1当量)和所需胺(1.2当量)溶于THF中。然后在这一溶液中加 入HATU(1 .5当量)和DIEA(2当量)，并在室温下搅拌反应过夜。蒸发有机溶剂，将粗品溶于 DCM中，然后用1M  HCl(2x)、NaHCO3饱和溶液(2x)、水和盐水清洗。用Na2SO4干燥有机相并蒸 发。然后将粗品混悬于1mL含4M  HCl的二噁烷中，并搅拌1h，然后蒸发。使用RP-HPLC对所得 粗品进行纯化，并通过HRMS表征最终化合物。 [0835] 化合物 计算质量 实测质量 收率 31 581.2546 581.2455[M H] 36％ 32 619.2345 619.2384[M H] 23％ 33 619.2345 619.2460[M H] 27％ 34 615.2196 615.2309[M H] 18％ 34* 615.2458 615.2402[M H] 7％ [0836] 蛋白表达和纯化：为了表达XIAP  BIR3，将编码XIAP片段(残基253-347)的人BIR3 142 CN 111556749 A 说　明　书 133/142 页 结构域的pET15b载体和N端His标签转化到大肠杆菌BL21(DE3)Gold细胞。37℃下，将转化细 胞转移至具有100μg/L氨苄西林的LB培养基中直至达到0.6-0.7的OD600，然后用1  mM的IPTG 在25℃诱导过夜。收集细菌，并在4℃超声裂解。使用Ni2 亲和层析纯化过表达的蛋白。使用 脱盐柱将洗脱蛋白的缓冲液交换至由50mM的MESpH＝6.0、100  mM的NaCl、50μM的Zn(Ac2)和 1mM  DTT组成的水性缓冲液中。以与前述相同的方式表达XIAP的BIR3结构域，其中Lys311突 变为Glu(K311E)；同时以与前述相同的方式(但在Ni2 亲和层析后)在25  mM的TRIS  pH＝ 7.5、300  mM的NaCl、50μM的Zn(Ac2)和1mM的DTT中用脱盐色谱柱交换蛋白缓冲液来表达 XIAP的BIR3结构域，其中Lys322突变为Ala(K322A)。具有N端6xHis标签的cIAP1和cIAP2的 重组BIR3结构域购自Reaction  Biology公司(Malvern,PA)。 [0837] ITC测量：使用TA  Instruments(New  Castle,DE)的Affinity  ITC自动进样器进行 等温滴定量热法测量。通过将蛋白滴定至配体溶液中，以反向方式进行滴定。所有测定均在 25℃下进行，将药物溶于50  mM  MES(pH＝6.0)、100  mM  NaCl、50μM  Zn(Ac2)和1mM  DTT的缓 冲液中，且DMSO终浓度为1％。注射器中装有200μM的XIAP  BIR3结构域溶液，并向含有25μM 化合物溶液的细胞中进样15次，每次2.5L。以75  rpm的搅拌速度下每200秒进样一次。对于 反应细胞溶液和注射器溶液，将所有溶液分别保存在4℃自动进样器中的两个不同96孔板 中。反应细胞的体积为180μL，但由于细胞调节和避免引入空气需要过量体积，因此上样了 630μL。通过Nano  Analyze软件(TA  Instruments,New  Castle,DE)进行热力学特征分析和 解离常数测定，随后导出至Microsoft  Excel中。 [0838] 凝胶电泳：将10μM的每种蛋白与20μM的每种化合物在由25  mM  TRIS(pH8)、150  mM  NaCL、50μM醋酸锌和1mM  DTT组成的缓冲液中孵育10  min。使用NuPAGE12％双-三迷你凝胶 (Life  Technologies)，MES作为运行缓冲液，通过SDS-PAGE凝胶对样品进行凝胶电泳，并根 据生产商方案使用SimplyBlue  SafeStain(Life  Technologies)染色。 [0839] 细胞系和抗体：人急性淋巴细胞性白血病、胰腺癌细胞系和多发性骨髓瘤细胞系 购自美国典型培养物保藏中心(ATCC；www.atcc.org)：MOLT-4 BxPC-3 PANC-1 MIA  PaCa-2 MM .1S RPMI8226 U266B1[U266] NCI- H929[H929] 和购自Leibniz  Institute  DSMZ-Leibniz  Institute  DSMZ-German  Collection  of  Microorganisms  and  Cell  Cultures(DSMZ；www.dsmz.de)： LP-1(ACC41)、L363(ACC49)。根据标准哺乳动物组织培养方案和无菌技术，在RPMI培养基 1640(添加10％胎牛血清、100单位/mL青霉素/100μg/mL链霉素的DMEML-谷氨酰胺)中培养 细胞。一抗XIAP(货号2045)、cIAP1(货号7065)和cIAP2(货号3130)购自Cell  Signaling  Technology，并以1:1000浓度进行稀释。β-肌动蛋白抗体(SantaCruzBiotechnologies)作 为上样对照。 [0840] MTS试验：将MM.1S、U266、L363、H929、LP1、RPMI细胞以100μL/孔(2.5×105细胞/ ml)接种在含生长培养基的96孔板中，一式三份，并暴露于20μM的不同化合物。在48h时测定 药物对生长抑制的影响。在上述指定时间点，向各孔中加入20μl的MTS(Promega公司, Madison,WI  AQueous非放射性细胞增殖试验)，并将该板在37℃加湿的5％CO2氛 围中孵育1-4h。在酶标仪(microtiter  plater  reader)中测定492nM处的吸光度。根据市售 检测试剂盒的建议，选择检测试剂与细胞培养物的比率。 143 CN 111556749 A 说　明　书 134/142 页 [0841] 细胞增殖实验：第1天，收集MOLT-4细胞并重悬于添加1％青霉素-链霉素的无血清 OPTI-MEM中，并将其以每孔20×10^3个细胞接种于96孔板中。将化合物或DMSO分别加入处 理孔或对照孔中，每孔含1％的DMSO。将细胞在细胞培养箱中进一步孵育48h。 [0842] 吉西他滨(GEM)和IAP抑制剂联用治疗胰腺癌细胞：将胰腺癌细胞以每孔30×10^3 个细胞设于96孔板中。次日用不同浓度的GEM处理细胞。孵育24h后，移除培养基，在无血清 培养基中加入相同浓度的GEM或15μM的IAP抑制剂，进一步孵育细胞24h。 [0843] 根据生产商说明，使用ATPlite  1Step发光检测系统(PerkinElmer)测定细胞增殖 试验，并通过VICTORX5酶标仪(PerkinElmer)测定发光。最后绘制数据，使用PrismGraphPad 版本7计算IC50值。IC50是与对照孔相比抑制处理细胞50％生长的化合物浓度。这一实验重 复3次，并且每个浓度一式三份。 [0844] 免疫印迹研究：收集细胞，在冰上用裂解缓冲液(20mM  Tris，pH7.4，120mM  NaCl， 1％TritonX-100，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，1％IGEPAL，5mM  EDTA)裂解细胞，其中该裂 解缓冲液中补充有不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物和PhosStop(Sigma-Aldrich)10min。离 心该裂解液并收集上清液。定量测定蛋白含量，并使用NuPAGE抗氧化剂和LDS样品缓冲液 (ThermoFisher)制备样品，并在70℃下加热10min。将含有16μg蛋白的每个样品上样到4- 12％NuPAGE  Bis-Tris预制凝胶中，并转移到PVDF膜上。用含5％牛奶的TBS和0.1％吐温 (TBST)封闭膜，并与一抗在4℃下孵育过夜。第二天，用TBST清洗膜，并用山羊抗小鼠HRP二 抗孵育。使用Clarity  Western  ECL试剂盒(BIO-RAD)可视化检测抗原-抗体复合物。 [0845] 分子建模：使用Gold [Cam bridge  Crysta llog ra phic  Da ta  Center (www.ccdc.cam.ac.uk)]和Protein  Data  Bank  entry  2OPZ，对化合物N-Me-AVPF-NH2、化 合物1、化合物32、LCL161和化合物34进行对接。使用SYBYL-X2.1 .1(Certara ,Princeton, NJ)进行蛋白和配体的对接制备。使用SYBYL-X2.1.1中实施的MOLCAD制备表面图形。 [0846] DELFIA(解离增强镧系元素荧光免疫测定法)：将含100μL的100nM  AVPI-生物素的 溶液(AVPIAQKSEK生物素)加入96孔链霉抗生物素蛋白包被板(PerkinElmer)的每个孔中， 孵育1h，然后进行三次洗涤步骤以除去未结合的AVPI生物素。随后，向各孔中加入89μL的 1 .56nM(XIAP  BIR3和cIAP1  BIR3)或2 .08nM(cIAP2  BIR3)Eu-N1标记抗6xHis抗体 (PerkinElmer)溶液，以及含有11μL的蛋白和测试化合物系列稀释液的混合物。孵育1h后， 通过第二次清洗步骤除去测试化合物置换的未结合蛋白-Eu抗体复合物，然后向各孔中加 入200μL的DELFIA增强溶液(PerkinElmer)，孵育10min。使用VICTORX5酶标仪 (PerkinElmer)测定荧光，激发波长和发射波长分别为340nM和615nM。XIAP  BIR3和cIAP1  BIR3的最终蛋白浓度为30nM，cIAP2  BIR3的最终蛋白浓度为15nM。用于XIAP  BIR3和cIAP1  BIR3的最终抗体浓度为22.2ng/孔，用于cIAP2  BIR3的最终抗体浓度为29.7ng/孔。使用 DELFIA试验缓冲液(PerkinElmer)制备蛋白、肽和抗体溶液，并在室温下进行孵育。将所有 样本归一化至1％DMSO并报告为抑制率％。通过GraphPad  Prism版本7计算IC50值。 [0847] 实施例4.其他化合物和数据 [0848] 表6.BIR3结合药物和相对结合亲和力、选择性和热力学 144 CN 111556749 A 说　明　书 135/142 页 [0849] [0850] [0851] a通过全曲线滴定测定的。b对cIAP1-BIR3的平均IC50值与对XIAP-BIR3的IC50值的 值。c  LLE定义为pKd(XIAP-BIR3)–cLogP。 [0852] 表7. [0853] [0854] Dap＝L-2,3-二氨基丙酸 [0855] [0856] 表8. 145 CN 111556749 A 说　明　书 136/142 页 [0857] [0858] [0859] 表9. [0860] [0861] [0862] 表10. 146 CN 111556749 A 说　明　书 137/142 页 [0863] [0864] [0865] 参考文献 [0866] 1 .Deveraux,Q.L.；Reed ,J .C.(1999) .IAP  family  proteins--suppressors  of  apoptosis .Genes  Dev .,13 ,239-252 .2 .Salvesen ,G .S .；Duckett ,C .S .(2002) .IAP  proteins:blocking  the  road  to  death 's  door .Nat .Rev .Mol .Cell  Biol .,3 ,401- 410 .3 .Holcik ,M .；Gibson ,H .；Korneluk ,R .G .(2001) .XIAP:apoptotic  brake  and  promising  therapeutic  target.Apoptosis ,6,253-261 .4.Gyrd-Hansen ,M.；Meier,P. 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Val  Ser  Ala  Ser  Thr  Leu  Ala 35  40  45 Arg  Ala  Gly  Phe  Leu  Tyr  Thr  Gly  Glu  Gly  Asp  Thr  Val  Arg  Cys  Phe 50  55  60 Ser  Cys  His  Ala  Ala  Val  Asp  Arg  Trp  Gln  Tyr  Gly  Asp  Ser  Ala  Val 65  70  75  80 Gly  Arg  His  Arg  Lys  Val  Ser  Pro  Asn  Cys  Arg  Phe  Ile  Asn  Gly  Phe 85  90  95 Tyr  Leu  Glu  Asn  Ser  Ala  Thr  Gln  Ser  Thr  Asn  Ser  Gly  Ile  Gln  Asn 100  105  110 Gly  Gln  Tyr  Lys  Val  Glu  Asn  Tyr  Leu  Gly  Ser  Arg  Asp  His  Phe  Ala 115  120  125 Leu  Asp  Arg  Pro  Ser  Glu  Thr  His  Ala  Asp  Tyr  Leu  Leu  Arg  Thr  Gly 130  135  140 Gln  Val  Val  Asp  Ile  Ser  Asp  Thr  Ile  Tyr  Pro  Arg  Asn  Pro  Ala  Met 153 CN 111556749 A 序　列　表 2/7 页 145  150  155  160 Tyr  Ser  Glu  Glu  Ala  Arg  Leu  Lys  Ser  Phe  Gln  Asn  Trp  Pro  Asp  Tyr 165  170  175 Ala  His  Leu  Thr  Pro  Arg  Glu  Leu  Ala  Ser  Ala  Gly  Leu  Tyr  Tyr  Thr 180  185  190 Gly  Ile  Gly  Asp  Gln  Val  Gln  Cys  Phe  Cys  Cys  Gly  Gly  Lys  Leu  Lys 195  200  205 Asn  Trp  Glu  Pro  Cys  Asp  Arg  Ala  Trp  Ser  Glu  His  Arg  Arg  His  Phe 210  215  220 Pro  Asn  Cys  Phe  Phe  Val  Leu  Gly  Arg  Asn  Leu  Asn  Ile  Arg  Ser  Glu 225  230  235  240 Ser  Asp  Ala  Val  Ser  Ser  Asp  Arg  Asn  Phe  Pro  Asn  Ser  Thr  Asn  Leu 245  250  255 Pro  Arg  Asn  Pro  Ser  Met  Ala  Asp  Tyr  Glu  Ala  Arg  Ile  Phe  Thr  Phe 260  265  270 Gly  Thr  Trp  Ile  Tyr  Ser  Val  Asn  Lys  Glu  Gln  Leu  Ala  Arg  Ala  Gly 275  280  285 Phe  Tyr  Ala  Leu  Gly  Glu  Gly  Asp  Lys  Val  Lys  Cys  Phe  His  Cys  Gly 290  295  300 Gly  Gly  Leu  Thr  Asp  Trp  Lys  Pro  Ser  Glu  Asp  Pro  Trp  Glu  Gln  His 305  310  315  320 Ala  Lys  Trp  Tyr  Pro  Gly  Cys  Lys  Tyr  Leu  Leu  Glu  Gln  Lys  Gly  Gln 325  330  335 Glu  Tyr  Ile  Asn  Asn  Ile  His  Leu  Thr  His  Ser  Leu  Glu  Glu  Cys  Leu 340  345  350 Val  Arg  Thr  Thr  Glu  Lys  Thr  Pro  Ser  Leu  Thr  Arg  Arg  Ile  Asp  Asp 355  360  365 Thr  Ile  Phe  Gln  Asn  Pro  Met  Val  Gln  Glu  Ala  Ile  Arg  Met  Gly  Phe 370  375  380 Ser  Phe  Lys  Asp  Ile  Lys  Lys  Ile  Met  Glu  Glu  Lys  Ile  Gln  Ile  Ser 385  390  395  400 Gly  Ser  Asn  Tyr  Lys  Ser  Leu  Glu  Val  Leu  Val  Ala  Asp  Leu  Val  Asn 405  410  415 Ala  Gln  Lys  Asp  Ser  Met  Gln  Asp  Glu  Ser  Ser  Gln  Thr  Ser  Leu  Gln 420  425  430 Lys  Glu  Ile  Ser  Thr  Glu  Glu  Gln  Leu  Arg  Arg  Leu  Gln  Glu  Glu  Lys 435  440  445 Leu  Cys  Lys  Ile  Cys  Met  Asp  Arg  Asn  Ile  Ala  Ile  Val  Phe  Val  Pro 450  455  460 154 CN 111556749 A 序　列　表 3/7 页 Cys  Gly  His  Leu  Val  Thr  Cys  Lys  Gln  Cys  Ala  Glu  Ala  Val  Asp  Lys 465  470  475  480 Cys  Pro  Met  Cys  Tyr  Thr  Val  Ile  Thr  Phe  Lys  Gln  Lys  Ile  Phe  Met 485  490  495 Ser <210>  2 <211>  618 <212>  PRT <213>  Artificial  Sequence <220> <223>  Synthetic  polypeptide <400>  2 Met  His  Lys  Thr  Ala  Ser  Gln  Arg  Leu  Phe  Pro  Gly  Pro  Ser  Tyr  Gln 1  5  10  15 Asn  Ile  Lys  Ser  Ile  Met  Glu  Asp  Ser  Thr  Ile  Leu  Ser  Asp  Trp  Thr 20  25  30 Asn  Ser  Asn  Lys  Gln  Lys  Met  Lys  Tyr  Asp  Phe  Ser  Cys  Glu  Leu  Tyr 35  40  45 Arg  Met  Ser  Thr  Tyr  Ser  Thr  Phe  Pro  Ala  Gly  Val  Pro  Val  Ser  Glu 50  55  60 Arg  Ser  Leu  Ala  Arg  Ala  Gly  Phe  Tyr  Tyr  Thr  Gly  Val  Asn  Asp  Lys 65  70  75  80 Val  Lys  Cys  Phe  Cys  Cys  Gly  Leu  Met  Leu  Asp  Asn  Trp  Lys  Leu  Gly 85  90  95 Asp  Ser  Pro  Ile  Gln  Lys  His  Lys  Gln  Leu  Tyr  Pro  Ser  Cys  Ser  Phe 100  105  110 Ile  Gln  Asn  Leu  Val  Ser  Ala  Ser  Leu  Gly  Ser  Thr  Ser  Lys  Asn  Thr 115  120  125 Ser  Pro  Met  Arg  Asn  Ser  Phe  Ala  His  Ser  Leu  Ser  Pro  Thr  Leu  Glu 130  135  140 His  Ser  Ser  Leu  Phe  Ser  Gly  Ser  Tyr  Ser  Ser  Leu  Ser  Pro  Asn  Pro 145  150  155  160 Leu  Asn  Ser  Arg  Ala  Val  Glu  Asp  Ile  Ser  Ser  Ser  Arg  Thr  Asn  Pro 165  170  175 Tyr  Ser  Tyr  Ala  Met  Ser  Thr  Glu  Glu  Ala  Arg  Phe  Leu  Thr  Tyr  His 180  185  190 Met  Trp  Pro  Leu  Thr  Phe  Leu  Ser  Pro  Ser  Glu  Leu  Ala  Arg  Ala  Gly 195  200  205 Phe  Tyr  Tyr  Ile  Gly  Pro  Gly  Asp  Arg  Val  Ala  Cys  Phe  Ala  Cys  Gly 155 CN 111556749 A 序　列　表 4/7 页 210  215  220 Gly  Lys  Leu  Ser  Asn  Trp  Glu  Pro  Lys  Asp  Asp  Ala  Met  Ser  Glu  His 225  230  235  240 Arg  Arg  His  Phe  Pro  Asn  Cys  Pro  Phe  Leu  Glu  Asn  Ser  Leu  Glu  Thr 245  250  255 Leu  Arg  Phe  Ser  Ile  Ser  Asn  Leu  Ser  Met  Gln  Thr  His  Ala  Ala  Arg 260  265  270 Met  Arg  Thr  Phe  Met  Tyr  Trp  Pro  Ser  Ser  Val  Pro  Val  Gln  Pro  Glu 275  280  285 Gln  Leu  Ala  Ser  Ala  Gly  Phe  Tyr  Tyr  Val  Gly  Arg  Asn  Asp  Asp  Val 290  295  300 Lys  Cys  Phe  Cys  Cys  Asp  Gly  Gly  Leu  Arg  Cys  Trp  Glu  Ser  Gly  Asp 305  310  315  320 Asp  Pro  Trp  Val  Glu  His  Ala  Lys  Trp  Phe  Pro  Arg  Cys  Glu  Phe  Leu 325  330  335 Ile  Arg  Met  Lys  Gly  Gln  Glu  Phe  Val  Asp  Glu  Ile  Gln  Gly  Arg  Tyr 340  345  350 Pro  His  Leu  Leu  Glu  Gln  Leu  Leu  Ser  Thr  Ser  Asp  Thr  Thr  Gly  Glu 355  360  365 Glu  Asn  Ala  Asp  Pro  Pro  Ile  Ile  His  Phe  Gly  Pro  Gly  Glu  Ser  Ser 370  375  380 Ser  Glu  Asp  Ala  Val  Met  Met  Asn  Thr  Pro  Val  Val  Lys  Ser  Ala  Leu 385  390  395  400 Glu  Met  Gly  Phe  Asn  Arg  Asp  Leu  Val  Lys  Gln  Thr  Val  Gln  Ser  Lys 405  410  415 Ile  Leu  Thr  Thr  Gly  Glu  Asn  Tyr  Lys  Thr  Val  Asn  Asp  Ile  Val  Ser 420  425  430 Ala  Leu  Leu  Asn  Ala  Glu  Asp  Glu  Lys  Arg  Glu  Glu  Glu  Lys  Glu  Lys 435  440  445 Gln  Ala  Glu  Glu  Met  Ala  Ser  Asp  Asp  Leu  Ser  Leu  Ile  Arg  Lys  Asn 450  455  460 Arg  Met  Ala  Leu  Phe  Gln  Gln  Leu  Thr  Cys  Val  Leu  Pro  Ile  Leu  Asp 465  470  475  480 Asn  Leu  Leu  Lys  Ala  Asn  Val  Ile  Asn  Lys  Gln  Glu  His  Asp  Ile  Ile 485  490  495 Lys  Gln  Lys  Thr  Gln  Ile  Pro  Leu  Gln  Ala  Arg  Glu  Leu  Ile  Asp  Thr 500  505  510 Ile  Leu  Val  Lys  Gly  Asn  Ala  Ala  Ala  Asn  Ile  Phe  Lys  Asn  Cys  Leu 515  520  525 156 CN 111556749 A 序　列　表 5/7 页 Lys  Glu  Ile  Asp  Ser  Thr  Leu  Tyr  Lys  Asn  Leu  Phe  Val  Asp  Lys  Asn 530  535  540 Met  Lys  Tyr  Ile  Pro  Thr  Glu  Asp  Val  Ser  Gly  Leu  Ser  Leu  Glu  Glu 545  550  555  560 Gln  Leu  Arg  Arg  Leu  Gln  Glu  Glu  Arg  Thr  Cys  Lys  Val  Cys  Met  Asp 565  570  575 Lys  Glu  Val  Ser  Val  Val  Phe  Ile  Pro  Cys  Gly  His  Leu  Val  Val  Cys 580  585  590 Gln  Glu  Cys  Ala  Pro  Ser  Leu  Arg  Lys  Cys  Pro  Ile  Cys  Arg  Gly  Ile 595  600  605 Ile  Lys  Gly  Thr  Val  Arg  Thr  Phe  Leu  Ser 610  615 <210>  3 <211>  604 <212>  PRT <213>  Artificial  Sequence <220> <223>  Synthetic  polypeptide <400>  3 Met  Asn  Ile  Val  Glu  Asn  Ser  Ile  Phe  Leu  Ser  Asn  Leu  Met  Lys  Ser 1  5  10  15 Ala  Asn  Thr  Phe  Glu  Leu  Lys  Tyr  Asp  Leu  Ser  Cys  Glu  Leu  Tyr  Arg 20  25  30 Met  Ser  Thr  Tyr  Ser  Thr  Phe  Pro  Ala  Gly  Val  Pro  Val  Ser  Glu  Arg 35  40  45 Ser  Leu  Ala  Arg  Ala  Gly  Phe  Tyr  Tyr  Thr  Gly  Val  Asn  Asp  Lys  Val 50  55  60 Lys  Cys  Phe  Cys  Cys  Gly  Leu  Met  Leu  Asp  Asn  Trp  Lys  Arg  Gly  Asp 65  70  75  80 Ser  Pro  Thr  Glu  Lys  His  Lys  Lys  Leu  Tyr  Pro  Ser  Cys  Arg  Phe  Val 85  90  95 Gln  Ser  Leu  Asn  Ser  Val  Asn  Asn  Leu  Glu  Ala  Thr  Ser  Gln  Pro  Thr 100  105  110 Phe  Pro  Ser  Ser  Val  Thr  Asn  Ser  Thr  His  Ser  Leu  Leu  Pro  Gly  Thr 115  120  125 Glu  Asn  Ser  Gly  Tyr  Phe  Arg  Gly  Ser  Tyr  Ser  Asn  Ser  Pro  Ser  Asn 130  135  140 Pro  Val  Asn  Ser  Arg  Ala  Asn  Gln  Asp  Phe  Ser  Ala  Leu  Met  Arg  Ser 145  150  155  160 157 CN 111556749 A 序　列　表 6/7 页 Ser  Tyr  His  Cys  Ala  Met  Asn  Asn  Glu  Asn  Ala  Arg  Leu  Leu  Thr  Phe 165  170  175 Gln  Thr  Trp  Pro  Leu  Thr  Phe  Leu  Ser  Pro  Thr  Asp  Leu  Ala  Lys  Ala 180  185  190 Gly  Phe  Tyr  Tyr  Ile  Gly  Pro  Gly  Asp  Arg  Val  Ala  Cys  Phe  Ala  Cys 195  200  205 Gly  Gly  Lys  Leu  Ser  Asn  Trp  Glu  Pro  Lys  Asp  Asn  Ala  Met  Ser  Glu 210  215  220 His  Leu  Arg  His  Phe  Pro  Lys  Cys  Pro  Phe  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Ile  Leu  Ala  Thr  Gly  Glu  Asn  Tyr  Arg  Leu  Val  Asn  Asp  Leu 405  410  415 Val  Leu  Asp  Leu  Leu  Asn  Ala  Glu  Asp  Glu  Ile  Arg  Glu  Glu  Glu  Arg 420  425  430 Glu  Arg  Ala  Thr  Glu  Glu  Lys  Glu  Ser  Asn  Asp  Leu  Leu  Leu  Ile  Arg 435  440  445 Lys  Asn  Arg  Met  Ala  Leu  Phe  Gln  His  Leu  Thr  Cys  Val  Ile  Pro  Ile 450  455  460 Leu  Asp  Ser  Leu  Leu  Thr  Ala  Gly  Ile  Ile  Asn  Glu  Gln  Glu  His  Asp 158 CN 111556749 A 序　列　表 7/7 页 465  470  475  480 Val  Ile  Lys  Gln  Lys  Thr  Gln  Thr  Ser  Leu  Gln  Ala  Arg  Glu  Leu  Ile 485  490  495 Asp  Thr  Ile  Leu  Val  Lys  Gly  Asn  Ile  Ala  Ala  Thr  Val  Phe  Arg  Asn 500  505  510 Ser  Leu  Gln  Glu  Ala  Glu  Ala  Val  Leu  Tyr  Glu  His  Leu  Phe  Val  Gln 515  520  525 Gln  Asp  Ile  Lys  Tyr  Ile  Pro  Thr  Glu  Asp  Val  Ser  Asp  Leu  Pro  Val 530  535  540 Glu  Glu  Gln  Leu  Arg  Arg  Leu  Gln  Glu  Glu  Arg  Thr  Cys  Lys  Val  Cys 545  550  555  560 Met  Asp  Lys  Glu  Val  Ser  Ile  Val  Phe  Ile  Pro  Cys  Gly  His  Leu  Val 565  570  575 Val  Cys  Lys  Asp  Cys  Ala  Pro  Ser  Leu  Arg  Lys  Cys  Pro  Ile  Cys  Arg 580  585  590 Ser  Thr  Ile  Lys  Gly  Thr  Val  Arg  Thr  Phe  Leu  Ser 595  600 159 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 1/32 页 图1 图2 160 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 2/32 页 图3A 图3B 161 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 3/32 页 图3C 162 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 4/32 页 图3D 图4A 163 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 5/32 页 图4B 164 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 6/32 页 图4C 165 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 7/32 页 图4D 166 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 8/32 页 图5A 167 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 9/32 页 图5B 168 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 10/32 页 图5C 169 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 11/32 页 图6A 170 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 12/32 页 图6B 图6C 171 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 13/32 页 图6D 图7A 172 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 14/32 页 图7B 图7C 173 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 15/32 页 图7D 图7E 174 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 16/32 页 图7F 图7G 175 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 17/32 页 图7H 图7I 176 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 18/32 页 图8A 图8B 177 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 19/32 页 图8C 图8D 178 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 20/32 页 图8E 图9A 179 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 21/32 页 图9B 图9C 180 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 22/32 页 图9D 图9E 181 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 23/32 页 图9F 图9G 182 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 24/32 页 图9H 图9I 图9J 183 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 25/32 页 图9K 图10A 184 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 26/32 页 图10B 图10C 185 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 27/32 页 图10D 186 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 28/32 页 图10E 187 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 29/32 页 图11A 188 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 30/32 页 图11B 189 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 31/32 页 图12 图13 190 CN 111556749 A 说　明　书　附　图 32/32 页 图14 191